在四个相邻的围栏里,移植研究员布鲁诺·赖夏特饲养了四只快乐的狒狒。“它们可以跳来跳去,吃喝,享受生活,”他说。“它们看电视——最喜欢的是有花栗鼠的卡通片。” 最重要的是,他说,它们健康且正常——考虑到在它们胸腔里跳动的心脏对狒狒来说绝非正常,这简直令人惊讶。
赖夏特在慕尼黑路德维希马克西米利安大学实验室里饲养的所有四只狒狒,都通过手术将它们原来的心脏替换成了基因工程猪的心脏。其中两只狒狒在存活 90 天后被实施安乐死——国际心肺移植学会将 90 天的存活期设定为任何非人类灵长类动物的基准,以表明异种移植可能足够安全,可以在人类身上尝试。另外两只狒狒则存活时间是前者的两倍,然后赖夏特的团队也对它们进行了安乐死。马里兰大学心脏异种移植项目外科医生兼主任穆罕默德·莫希丁说,他没有参与这项工作,“这是一个非凡的成就。再怎么强调它都不为过。下一步是从这里进行临床移植(在人身上)。”
尽管猴子是我们的进化近亲,可以在实验中很好地代替我们,但非人类灵长类动物却不是很好的器官捐献者。人们担心猴子的器官可能会将传染病传播给人类受体,而且灵长类动物不易饲养。但有一种动物已经被大规模饲养,易于进行基因编辑,并且其器官与成年人类的器官惊人地相似:家猪。长期以来,研究人员一直将猪的心脏视为解决持续存在的供体短缺问题的潜在方案。
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但是,即使人类可以在给予接受者他们的心脏后,只需要少量免疫抑制剂,跨物种移植也不是那么简单。赖夏特说,之前超过 60% 的尝试用猪的心脏替换狒狒心脏的尝试,最终导致受体在两天内死亡。“20 年来,人们认为这几乎不可能做到,结果太糟糕了。”
过去几年中,两个重要的发展为该领域注入了希望:首先,生命科学公司 eGenesis 的联合创始人、遗传学家卢汉·杨等研究人员开始使用基因编辑工具 CRISPR-Cas9 来去除猪基因组中可能伤害人类或引发免疫反应的部分。莫希丁说:“我们能够对猪进行基因改造,使其更像人类。” 这大大降低了跨物种器官排斥的可能性。
然后在 2016 年,莫希丁的实验室更进一步,证明了如果狒狒服用某种免疫抑制剂组合,它们可以在腹部植入基因工程猪心脏的情况下存活近 1000 天。“最初的 [狒狒] 心脏仍然完好无损,并且在执行主要工作,”莫希丁说。“这是为了测试不同的药物和基因,并表明我们可以成功地防止排斥反应。”
对于这项新工作,赖夏特首先想看看同样的基因工程猪心脏——结合莫希丁使用的免疫抑制剂方案——是否能够维持狒狒的生命。但是新研究中的前五只动物并没有活太久。赖夏特说,其中三只几乎立即死于心力衰竭。“事实证明,与人类心脏相比,猪心脏更脆弱,”他说。在从猪身上取出到植入狒狒的这段时间——外科医生称之为“缺血时间”——心脏会受到类似于心脏病发作造成的损害。他补充说,人类心脏通常可以从这种损害中恢复过来,但猪心脏却无法做到。
因此,赖夏特对另一组狒狒尝试了一些新的方法。这一次,他将猪心脏反复浸泡在瑞典隆德大学开发的一种实验性营养液中几个小时。研究人员认为,这种最初旨在帮助远距离运输人类心脏的配方,可能有助于防止猪心脏过度恶化。“这可能甚至比直接移植更能更好地保存心脏,”莫希丁说。
这些狒狒坚持了一个月左右,然后死亡——这次是因为猪心脏开始在猴子的胸腔内肿胀,最终挤压肋骨并衰竭。“猪在四个月左右的时间内就会成熟,但狒狒需要大约 10 年才能长大,”赖夏特说。“所以猪心脏在灵长类动物体内生长,就好像它还在猪体内一样。我们简直太惊讶了。以前没有人经历过这种情况——心脏像肿瘤一样生长。”
在赖夏特的第三组中,他添加了一种名为替西罗莫司的免疫抑制剂药物,这种药物也可以阻止猪心脏的不良生长。除了其中一只狒狒在手术后 51 天死于机械性心力衰竭外,该组的移植受体都健康地存活了下来,直到研究人员在 90 天或 180 天时对它们进行了安乐死(这是官员批准的研究方案所要求的)。该团队周三在《自然》杂志上发表了他们的研究结果。
这项研究正在鼓舞异种移植研究人员,他们在经历了数十年的有时令人沮丧的尝试后,表示人体试验终于在望。“现在我们真的非常兴奋,”印第安纳大学异种移植研究实验室外科医生兼主任 Burcin Ekser 说,他没有参与这项新研究。“最终,在美国,我们开始讨论何时可以开始人体试验——可能首先在一些 [猪] 器官(如肾脏或胰腺细胞)中进行,以治疗糖尿病,”他说。与不成功的心脏移植不同,肾脏或胰腺衰竭不会导致死亡。
杜克大学外科医生、《美国移植杂志》编辑艾伦·柯克说,在真正开始人体异种移植试验之前,还需要做很多工作,他没有参与这项工作。值得注意的是,成功进行跨物种器官移植所必需的特殊免疫抑制剂药物尚未用于人类——并且它们可能会产生难以忍受的副作用。赖夏特和莫希丁的研究中使用的一种关键药物的较老版本被证明会导致人们中风。赖夏特使用的新型(虽然相似)药物仍需要在人体中进行测试。“所有这些都需要很长时间,”柯克说。
其他异种移植研究人员也同意这一点,但这并没有削减他们对赖夏特狒狒研究的热情。“看到这一点不仅令人激动,而且很难想象,”莫希丁说。“我们刚刚有了这只狒狒,它有一个猪心脏——并且它还活着。这不是科幻小说,现在这是真的。”