婴儿有一个微生物机会窗口 [摘录]

研究人员在一本新书中解释说，婴儿出生后不久的微生物群会对他们以后的生活产生重要的健康影响

作者：B. Brett Finlay& Marie-Claire Arrieta

直到最近，每当我们想到微生物——尤其是围绕婴儿的微生物时，我们都只将它们视为潜在的威胁，并关注如何清除它们，这也就不足为奇了。在过去的一个世纪里，大多数人类社区都经历了医学进步带来的好处，这些进步减少了我们一生中遭受的感染数量和程度。这些进步包括抗生素、抗病毒药物、疫苗接种、氯化水、巴氏消毒、灭菌、无病原体食物，甚至包括传统的洗手。过去100年的目标是清除微生物——“唯一的好的微生物就是死掉的微生物。”这一策略对我们来说效果非常好；如今，在发达国家，死于微生物感染是非常罕见的事件，而在100年前，全世界有7500万人死于两年内感染的H1N1流感病毒，也被称为西班牙流感。乍一看，我们与微生物的战争以及其他医学进步确实得到了回报。1915年，美国的平均寿命为52岁，比今天大约短30年。无论是好是坏，地球上的人口几乎是100年前的四倍，这在我们历史的时间线上是令人难以置信的加速增长。从进化的角度来看，我们中了大奖。但代价是什么呢？

抗生素、疫苗和灭菌技术的出现后，传染病的流行率急剧下降。然而，在发达国家，慢性非传染性疾病和疾病的患病率却出现了爆炸式增长。我们经常在新闻中听到这些疾病，因为它们在工业化国家非常普遍，在这些国家，我们免疫系统的改变在其发展中起着重要作用。这些疾病包括糖尿病、过敏、哮喘、炎症性肠病 (IBD)、自身免疫性疾病、自闭症、某些类型的癌症，甚至肥胖症。其中一些疾病的发病率每十年翻一番，并且它们开始在生命中更早地出现，通常是在儿童时期。它们是我们的新流行病，是我们现代的鼠疫。（相比之下，这些疾病在发展中国家仍然处于较低水平，在这些国家，传染病和幼儿死亡率仍然是主要问题。）我们大多数人都认识至少患有一种慢性疾病的人；由于这种流行，研究人员将注意力集中在确定导致这些疾病的因素上。我们现在知道的是，尽管所有这些疾病都有遗传因素，但仅靠遗传无法解释其日益增加的普遍性。我们的基因在短短两代人的时间里根本没有发生太大的变化——但我们的环境肯定发生了变化。

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大约二十五年前，一位来自伦敦的流行病学家发表了一篇简短的科学文章，引起了广泛关注。David Strachan 博士提出，缺乏接触细菌和寄生虫，特别是在儿童时期，可能是过敏病例迅速增加的原因，因为它会阻止免疫系统的正常发育。这个概念后来被命名为“卫生假说”，越来越多的研究探索了许多疾病（不仅仅是过敏症）的发展是否可以用这个假说来解释。现在有大量的非常可靠的证据支持 Strachan 博士的提议基本上是正确的。仍然不太清楚的是，哪些因素导致了这种微生物暴露的缺乏。在对过敏症的研究中，Strachan 博士得出结论，“家庭规模的缩小、家庭设施的改善和个人清洁度的提高”导致了这种与微生物接触的减少。虽然这可能是事实，但现代生活的许多其他变化对我们接触微生物的影响更大。

其中一个变化可以归因于抗生素的使用、过度使用和滥用——这些化学物质旨在不加区分地杀死细菌微生物。抗生素的出现绝对是二十世纪最伟大的发现之一（如果不是最大的发现的话），它标志着现代医学的一个分水岭。在抗生素出现之前，90% 的儿童如果感染细菌性脑膜炎会死亡；现在，大多数病例如果在早期得到治疗，都会完全康复。那时候，一个简单的耳部感染可能会蔓延到大脑，造成大面积损伤甚至死亡，而且大多数现代手术甚至无法想象。然而，抗生素的使用已经变得过于普遍。仅在 2000 年至 2010 年间，全球抗生素的使用量就增加了 36%，这种现象似乎与俄罗斯、巴西、印度和中国等国家的经济增长轨迹相符。关于这些数字，一个令人担忧的问题是，抗生素的使用在流感病毒感染期间达到高峰，尽管它们对病毒感染无效（它们旨在杀死细菌，而不是病毒）。

抗生素也被广泛用作农业中的生长补充剂。给牛、猪和其他牲畜低剂量的抗生素会导致动物体重显著增加，从而增加每只动物的肉产量。这种做法在欧洲已被禁止，但在北美仍然合法。似乎人类（尤其是儿童）对抗生素的过度使用，无意中模仿了农场动物身上发生的情况：体重增加。最近对美国 65,000 名儿童进行的一项研究表明，超过 70% 的儿童在两岁时接受过抗生素治疗，并且这些儿童在五岁时平均接受过 11 个疗程的抗生素治疗。令人不安的是，在头两年接受过四次或更多疗程抗生素治疗的儿童，患肥胖症的风险高出 10%。在另一项研究中，来自美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的流行病学家发现，美国抗生素使用率较高的州，肥胖症的发病率也较高。

虽然这些研究并未证明抗生素直接导致肥胖，但这些相关性的一致性以及在牲畜中观察到的相关性促使科学家们进行更仔细的研究。他们的发现令人震惊。将肥胖小鼠的肠道细菌简单地转移到无菌（“无菌”）小鼠体内，也会使这些小鼠肥胖！我们以前听说过许多因素导致肥胖：遗传、高脂肪饮食、高碳水化合物饮食、缺乏运动等等。但细菌——真的吗？这引起了甚至微生物学中最狂热的分子（我们这些倾向于认为细菌是我们世界的中心的人）的怀疑。然而，这些类型的实验已经以几种不同的方式重复进行，并且证据非常有说服力：生命早期某些细菌的存在和不存在有助于决定你以后的体重。更令人不安的是，其他研究表明，改变我们体内居住的细菌群不仅会影响体重增加和肥胖，还会影响许多其他我们之前不知道微生物可能起作用的慢性疾病。

让我们以哮喘和过敏为例。我们都是患有这两种相关疾病的儿童人数迅速增加的见证者。就在一代人之前，在学校里看到使用哮喘吸入器的儿童是相当不寻常的。如今，13% 的加拿大儿童、10% 的美国儿童和 21% 的澳大利亚儿童患有哮喘。花生过敏？这曾经非常罕见，但现在却如此频繁和严重，以至于导致了无花生的学校和飞机。与肥胖研究一样，现在很明显，在儿童时期接受抗生素与哮喘和过敏的风险增加有关。

我们在不列颠哥伦比亚大学的实验室对这个概念非常感兴趣，并决定做一个简单的实验。正如在人类身上观察到的那样，给幼鼠服用抗生素会使它们更容易患哮喘，但我们接下来观察到的情况让我们惊叹不已。如果同样的抗生素是在幼鼠断奶并且不再由母亲照顾时给药的，那么对哮喘的易感性没有影响。在生命的早期，似乎有一个关键的时间窗口，在此期间，抗生素会对哮喘的发展产生影响。当我们选择的抗生素万古霉素口服时，它只会杀死肠道细菌，而不会被吸收到血液、肺部或其他器官中。这一发现意味着肠道细菌中由抗生素驱动的变化导致了哮喘严重程度的增加，而哮喘是一种肺部疾病！这项实验以及来自几个不同实验室的其他实验得出了相同的结论：在生命开始时改变我们体内居住的微生物可能会对以后的健康产生剧烈且有害的影响。发现生命的早期是如此脆弱和如此重要，这告诉我们，确定在儿童时期扰乱我们体内微生物群落的环境因素至关重要。

我们继续尝试在人类身上，而不是在小鼠身上研究这个问题。我们的问题很简单：与没有患哮喘的婴儿相比，早期患哮喘的婴儿的肠道微生物群是否存在差异？我们对一组婴儿的粪便中的肠道微生物群进行了测序，结果发现了一些令我们非常惊讶的事情。在三个月大的、日后患哮喘高风险的婴儿中，缺少四种在低风险婴儿中存在的细菌。但是，当我们观察一岁时的微生物群时，这种差异基本上消失了。所有这些，再加上其他关于抗生素、农场等的研究，都指向一个关键的时间窗口，在这个窗口期，肠道中的微生物变化会对肺部产生长期的免疫影响。此外，我们发现这种差异不仅限于粪便中发现的细菌类型，还包括它们产生的一些化合物。有趣的是，这些化合物中只有一个是肠道中产生的细菌产物，称为乙酸盐，而它们中的许多是在这些婴儿的尿液中检测到的细菌化合物——这又一次证明了细菌代谢物在我们身体中无处不在。

我们的实验室仍在试图弄清楚这四种细菌（它们数量很少，我们昵称为FLVR）是如何导致哮喘的，但在小鼠身上进行的一组额外实验表明，FLVR直接参与了这一过程，而不仅仅是显示出相关性。我们给一组无菌小鼠进行了粪便移植，粪便来自一位粪便中没有FLVR的婴儿（并且后来也患上了哮喘），而第二组小鼠接受了相同的粪便移植，并额外添加了FLVR。当小鼠成年后，接受FLVR的那一组小鼠的肺部炎症和其他哮喘标志物明显减少。

我们离将此视为人类哮喘的预防疗法还很远，但这打开了几扇大门，可能会在对抗哮喘流行方面给我们带来巨大优势。首先，假设我们的发现对其他人群也适用，我们应该能够识别出患哮喘风险非常高的婴儿。更令人兴奋的是，我们也许能够给那些高风险婴儿提供特定的微生物或微生物产品，以此来预防哮喘。