编者注：这篇文章最初发表于我们2002年5月刊。我们发布这篇文章是因为JUPITER试验的新闻。
就在五年前，大多数医生还会自信地将动脉粥样硬化描述为一个简单的管道问题：富含脂肪的污垢逐渐积聚在被动动脉壁的表面。如果沉积物（斑块）长得足够大，它最终会堵塞受影响的“管道”，阻止血液到达其预期的组织。过一段时间后，缺血的组织就会死亡。当部分心肌或脑组织屈服时，就会发生心脏病发作或中风。
现在很少有人相信这种简单的解释了。20多年前开始的研究已经证明，动脉与无生命的管道几乎没有相似之处。它们包含活细胞，这些细胞不断地相互交流并与周围环境交流。这些细胞参与动脉粥样硬化沉积物的发生和生长，这些沉积物发生在血管壁内，而不是血管壁上。此外，相对较少的沉积物会扩张到缩小血流到针尖大小的程度。大多数心脏病发作和许多中风并非源于如此明显的斑块，而是源于不太显眼的斑块突然破裂，触发血栓（或血凝块）的出现，从而阻碍血液流动。
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此外，研究已经确定炎症在动脉粥样硬化中起着关键作用。这个过程——与导致受感染的伤口变红、肿胀、发热和疼痛的过程相同——是所有阶段疾病的基础，从斑块的形成到它们的生长和破裂。当微生物入侵者威胁要伤害我们时，炎症（字面意思是“着火”）有助于抵御感染。然而，在动脉粥样硬化的情况下，炎症被证明是有害的。换句话说，我们自身的防御系统用友军火力轰击我们，就像在更著名的炎症性疾病（如类风湿性关节炎）中发生的那样。
这种修正的观念为检测和治疗动脉粥样硬化提出了新的思路。它还解决了一些令人不安的谜团——特别是，为什么许多心脏病发作会在没有预警的情况下发生，以及为什么某些旨在预防心脏病发作的疗法经常失败。社会迫切需要动脉粥样硬化的预防、检测和治疗方面的进展。与公众认知相反，由这种疾病引起的心脏病发作和中风在工业化国家中超过癌症成为死亡原因，并且在发展中国家也越来越普遍。
点燃麻烦 由于缺乏描述细胞和分子之间相互作用的工具，最早定义炎症的古代人不得不关注他们能够看到和感觉到的东西。今天我们知道，外在迹象反映了一场在微观战场上展开的激烈斗争。在（正确或错误地）感觉到微生物攻击已经开始后，某些白细胞——免疫系统的第一线战士——聚集在明显受到威胁的组织中。在那里，它们分泌一系列旨在限制任何感染的化学物质。这些化学物质包括氧化剂（能够损害入侵者）和信号分子，例如称为细胞因子的微小蛋白质，它们协调防御细胞的活动。因此，研究人员通过在组织中识别炎症细胞或其活动介质来记录炎症反应。
关于炎症在动脉粥样硬化发病中的作用的最清晰图景来自对低密度脂蛋白（又名坏胆固醇）的研究。低密度脂蛋白颗粒由脂肪分子（脂质）和蛋白质组成，将胆固醇（另一种脂质）从其在肝脏和肠道中的来源运输到其他器官。科学家们早就知道，尽管身体需要低密度脂蛋白和胆固醇，但过量会促进动脉粥样硬化。然而，直到最近，没有人能够解释过量是如何导致斑块形成的。
对培养细胞和动物的实验现在表明，当血液中的低密度脂蛋白聚集在内膜（动脉壁最靠近血流的部分）时，麻烦就开始了。在血液中合理的浓度下，低密度脂蛋白可以进出内膜，内膜主要由排列血管壁的内皮细胞、下方的细胞外基质（结缔组织）和少量平滑肌细胞（基质生产者）组成。但是，过量的低密度脂蛋白往往会滞留在基质中。
随着低密度脂蛋白的积累，它们的脂质发生氧化（类似于管道生锈和黄油变质的过程），它们的蛋白质发生氧化和糖基化（与糖结合）。血管壁中的细胞似乎将这些变化解释为危险信号，它们呼吁身体防御系统增援。
特别是，内皮细胞在其面向血液的表面上显示粘附分子。这些分子像尼龙搭扣一样附着在称为单核细胞的静止炎症细胞上，这些细胞通常在血液中循环。这种相互作用导致细胞从循环中脱落，并沿着动脉壁滚动并附着在其上。修饰的低密度脂蛋白也刺激内皮细胞和内膜的平滑肌细胞分泌称为趋化因子的化学物质，这些化学物质吸引单核细胞。就像猎犬追踪猎物的气味一样，单核细胞挤过内皮细胞，并沿着化学痕迹到达内膜。
内皮细胞和平滑肌细胞分泌的趋化因子和其他物质随后诱导单核细胞增殖并成熟为活跃的巨噬细胞：全副武装的战士，准备释放它们的各种武器对抗身体的敌人。这些战士还着手清除血管壁中感知的入侵者。为了响应受刺激的内皮细胞和内膜平滑肌细胞释放的蛋白质，巨噬细胞用称为清道夫受体的分子装饰其表面，这些分子捕获修饰的低密度脂蛋白颗粒并帮助巨噬细胞摄取它们。巨噬细胞最终会充满脂肪滴，以至于在显微镜下观察时看起来呈泡沫状。事实上，病理学家将充满脂肪的巨噬细胞称为泡沫细胞。
正如单核细胞跟随粘附分子和趋化因子进入内膜一样，T淋巴细胞（免疫系统不同分支的白细胞）也一样。这些淋巴细胞还释放细胞因子，增强动脉壁中的炎症活动。泡沫巨噬细胞和少量T淋巴细胞共同构成了所谓的脂肪纹，它是后来使动脉变形的复杂斑块的前身。令人不安的是，许多美国人在青少年时期就患有早期斑块。
助长斑块生长
当例如膝盖擦伤处的炎症反应成功阻止感染时，巨噬细胞会释放促进愈合的分子。“愈合”过程也伴随着在动脉粥样硬化中起作用的更慢性、低水平的炎症。然而，这个过程并没有使动脉壁恢复到原来的状态，而是反常地重塑了——改变了动脉壁的特性，最终产生了更大、更复杂的斑块。
近年来，生物学家了解到，发炎的内膜的巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞分泌因子，这些因子促使中膜（内膜下的组织）的平滑肌细胞迁移到内膜顶部，复制并合成细胞外基质的成分。细胞和基质分子聚结成覆盖原始动脉粥样硬化区域的纤维覆盖层。随着这个“帽”的成熟，下面的区域通常会发生一些变化。最明显的是，一部分泡沫细胞死亡，释放脂质。因此，病理学家将帽下的区域称为脂质或坏死核心。
令人惊讶的是，动脉粥样硬化斑块在其存在的大部分时间内都是向外扩张的，而不是侵占动脉的载血通道。这种模式在相当长一段时间内（通常是几十年）保持了血流。当斑块确实向内推时，它们会限制血道——这种情况称为狭窄。狭窄会阻碍组织的血液供应，尤其是在更需要血液的时候，此时动脉通常会扩张。例如，当一个人锻炼或承受压力时，流经受损心脏动脉的血液可能无法满足增加的需求，从而导致心绞痛：一种通常在胸骨下方的紧绷、挤压或压迫感。其他动脉的狭窄会导致小腿或臀部在用力时出现疼痛性痉挛，这种症状称为间歇性跛行。
引发危机
有时斑块会长得非常大，以至于几乎完全阻止动脉中的血流，并引发心脏病发作或中风。然而，只有大约 15% 的心脏病发作是以这种方式发生的。通过仔细检查死于心脏病发作的人的血管壁，病理学家已经证明，大多数心脏病发作发生在斑块的纤维帽破裂后，促使血凝块在破裂处形成。最有可能破裂的斑块具有变薄的帽、大的脂质池和许多巨噬细胞，它们的脆弱性与动脉粥样硬化的早期阶段一样，源于炎症。
纤维覆盖层的完整性很大程度上取决于由平滑肌细胞产生的坚如钢铁的胶原纤维。当某些因素导致炎症在相对静止的斑块中爆发时，该过程的介质可能至少以两种方式损害帽。我的实验室已经表明，这些炎症介质可以刺激巨噬细胞分泌降解胶原蛋白的酶，并且它们可以抑制平滑肌细胞挤出修复和维持帽所需的新鲜胶原蛋白。
当血液渗过帽中的裂缝并遇到富含能够促进血液凝固的蛋白质的脂质核心时，就会形成血凝块。例如，斑块中T细胞上的分子会刺激泡沫细胞制造高水平的组织因子，这是一种有效的凝血诱导剂。循环血液本身包含参与负责血凝块形成的级联反应的蛋白质的前体。当血液遇到斑块核心中的组织因子和其他凝血促进剂时，凝血前体就会开始活动。我们的身体产生可以阻止血凝块形成或在血凝块引起心脏病发作或中风之前降解血凝块的物质，但发炎的斑块会释放阻碍先天性溶栓机制的化学物质。
如果血凝块确实自然清除或在药物的帮助下清除，愈合过程可能会再次启动，恢复帽，但也通过形成疤痕组织进一步扩大斑块。事实上，大量证据表明，斑块在阵发性和起伏性地生长，随着炎症的触发因素来来去去，并且随着血凝块的出现和溶解，但留下疤痕。
动脉粥样硬化的新图景解释了为什么许多心脏病发作似乎来得猝不及防：破裂的斑块不一定非常突出到血道中，因此可能不会引起心绞痛或在血道的图像上明显可见。新观点还阐明了为什么专注于拓宽半阻塞动脉中血液通道的疗法（球囊血管成形术或插入金属丝网支架）或外科手术创建旁路可以缓解心绞痛，但经常无法预防未来的心脏病发作。在这种情况下，危险可能潜伏在其他地方，那里的斑块引起的狭窄较小，但更易于破裂。可悲的是，即使狭窄是问题所在，经过治疗的动脉也经常很快再次阻塞——显然部分原因是治疗可以引起强烈的炎症反应。
超越坏胆固醇
尽管低密度脂蛋白经常引发我概述的事件序列，但科学家们已经确定了其他几个明确增加一个人患动脉粥样硬化或其并发症风险的因素。许多这些风险因素，以及一些仍在研究中的风险因素，都表现出有趣的炎症特性。在我描述其中一些特征之前，我必须首先指出，低密度脂蛋白在启动和持续动脉粥样硬化方面可能发挥着比通常认为的更大的作用。
一个被反复引用的统计数据表明，一半患有心绞痛或心脏病发作的患者没有高于平均水平的低密度脂蛋白水平——这一发现经常被解释为意味着在这些人中，低密度脂蛋白对导致这些疾病的动脉粥样硬化没有影响。但是，西方社会的典型低密度脂蛋白水平远远超过身体的需求，实际上会促进动脉疾病。
事实上，为了回应将心脏健康与脂蛋白水平相关联的新数据，公共卫生专家逐步完善了“健康”低密度脂蛋白水平的定义。去年由与美国国立卫生研究院合作召集的专家组发布的指南现在明确地将低于每分升血液 100 毫克 (mg/dL) 的低密度脂蛋白胆固醇水平标记为最佳水平。他们还建议对于某些具有多种风险因素的人，比以前更早地考虑药物治疗——在 130 毫克/分升而不是 160 毫克/分升时。对于心脏病风险相对较低的成年人，指南建议（与以前一样）在 160 毫克/分升时开始“生活方式改变”——饮食和锻炼——并在 190 毫克/分升时考虑药物治疗。
研究人员尚未像对待低密度脂蛋白那样深入地探索其他风险因素与炎症之间的联系，但他们已经发现了暗示性的联系。例如，糖尿病会升高血液中的葡萄糖水平；这种糖可以增强低密度脂蛋白的糖基化，从而增强其炎症特性。吸烟会导致氧化剂形成，并可能加速低密度脂蛋白成分的氧化，从而即使在低密度脂蛋白水平平均的人群中也会促进动脉炎症。肥胖会导致糖尿病和血管炎症。高血压可能不会产生直接的炎症作用，但部分导致人类高血压的激素——血管紧张素 II——似乎也会引发炎症；因此，这种激素水平升高可能会同时引起高血压和动脉粥样硬化。
相反，高密度脂蛋白 (HDL) 似乎是有益的；随着这种“好胆固醇”水平的下降，患心脏病发作的可能性会增加。因此，为了微调心血管风险的估计，今天的许多医生不仅测量血液中低密度脂蛋白的水平，还测量高密度脂蛋白的水平以及低密度脂蛋白（或低密度脂蛋白及其各种亲属）与高密度脂蛋白的比率。高密度脂蛋白可能部分通过减少炎症来发挥其有益作用：与胆固醇一起，它可以运输能够分解氧化脂质的抗氧化酶。
鉴于炎症在身体中的通常职责——阻止和消除感染性病原体——生物学家自然而然地研究了动脉感染是否可能导致动脉炎症。最近的研究表明，动脉粥样硬化可能在没有感染的情况下发展。然而，间接证据表明，某些微生物，如疱疹病毒或肺炎衣原体细菌（呼吸道感染的常见原因），有时很可能诱发或加重动脉粥样硬化。例如，肺炎衣原体出现在许多动脉粥样硬化斑块中，其成分可以引起巨噬细胞以及血管内皮细胞和平滑肌细胞的炎症反应。
感染也可能从远处起作用，在我称之为回声效应中。当身体对抗感染时，炎症介质可能会逸入血液并传播到远处部位。从理论上讲，这些物质可以刺激动脉粥样硬化斑块中的白细胞，从而促进斑块生长或破裂。正在进行临床试验，以查看有限疗程的抗生素是否会预防复发性心脏病发作。然而，最近完成的一项试验表明，抗生素并不能阻止心脏病发作幸存者的复发。
降低危险
炎症在动脉粥样硬化中的关键作用意味着抗炎药可能会减缓这种疾病，一些抗炎药（包括阿司匹林）已经在使用或正在研究中。但是，逻辑和迄今为止进行的研究表明，还需要考虑其他方面。
阿司匹林属于称为 NSAID（非甾体抗炎药）的药物类别，该类别还包括布洛芬和萘普生等常用止痛药。与其他 NSAID 一样，阿司匹林可以阻止某些炎症脂质介质的形成，包括产生疼痛和发烧的前列腺素。来自精心进行的临床试验的有力数据表明，阿司匹林可以预防心脏病发作，并在某些患者中预防小中风（技术上称为短暂性脑缺血发作或 TIA）。但是，提供这种保护作用的低剂量阿司匹林可能降低了血液的凝血倾向，而不是平息了炎症。
科学家们几乎没有关于其他 NSAID 对动脉粥样硬化影响的临床数据，一些证据表明，前列腺素产生酶 COX-2 的选择性抑制剂实际上可能会在某些患者中增强血栓形成。皮质酮和相关类固醇可能毒性太大而无法长期使用，并且没有数据支持它们在减少动脉粥样硬化并发症方面的效用。
即使抗炎药被证明有效，它们也可能需要长期服用才能阻止动脉粥样硬化。这种前景让我担忧，因为持续干扰炎症可能会付出过高的代价：感染风险增加。总有一天，有人可能会设计出一种方法来阻止动脉粥样硬化的慢性破坏性炎症，而不会损害整体免疫力。但我怀疑更实际的策略将集中于消除动脉炎症根源的触发因素。
幸运的是，一些方法已经唾手可得。健康饮食、定期锻炼以及对于肥胖个体而言，减肥可以降低心脏病发作的风险并对抗糖尿病。此外，自 1994 年以来，几项设计和执行无可挑剔的临床试验已毫无疑问地确立，降脂药物可以降低动脉粥样硬化并发症的可能性，并且似乎可以全面延长寿命——也就是说，在具有广泛风险水平的个体中。研究人员尚未确定降脂药物成功背后的机制，降脂药物似乎并未显着减少动脉狭窄。但是对细胞、完整动物和人类的研究表明，降脂（正如从上述讨论中预期的那样）可能通过限制炎症来提供帮助，从而最大限度地减少斑块积聚并使现有斑块不太可能破裂。
最近对他汀类药物（广泛处方的降脂药物）的分析支持了这一观点。它们证实这些药物可以减少患者的炎症。对分离细胞和实验动物的实验也表明，这些药物的抗炎作用可能并非完全取决于改变血液中脂质的浓度。他汀类药物——通过增加坏脂质在体内的清除率来降低低密度脂蛋白和相关坏脂质的水平——也限制了使细胞能够对炎症介质作出反应的化学物质的可用性。
旨在针对心脏病和中风其他风险因素的实验性药物也可能发挥有益的抗炎作用。提高高密度脂蛋白水平或限制血管紧张素 II 作用的药物浮现在脑海。但是，抗氧化维生素的治疗已被证明令人失望。
无论药物有多好，如果它未使用地放在药房货架上，它将毫无价值。医生需要更好的方法来检测大量人群中危险的动脉粥样硬化，这些人群的脂质水平看起来太好而无法证明治疗是合理的。最近的发现表明，将脂质检测与称为 C 反应蛋白的物质的监测相结合的血液检测可能会改善检测。
走向早期检测
血液中 C 反应蛋白的存在表明身体某处正在发生炎症；即使在低密度脂蛋白值过低而无法根据当前指南提示治疗的情况下，极高的水平也表明心脏病发作或中风的风险增加。更重要的是，至少在一项研究中，对低密度脂蛋白浓度低于平均水平但 C 反应蛋白水平高的人群使用他汀类药物降低了相对于未接受治疗的匹配患者组的发病率。在医生可以根据联合测试自信地治疗患者之前，需要在更大规模的试验中证实此类结果，尽管一些医生已经在他们的实践中纳入了 C 反应蛋白测试。
专门识别易损斑块的无创方法也可能有助于查明那些缺乏强烈的心脏病发作或中风风险预警信号但注定会遭遇灾难的个体。想法包括测量血管的热量（因为热量应该伴随炎症）和改变现有的成像技术，如 MRI 或 CT 扫描，以提高它们可视化血管壁内物质的能力。与此同时，遗传学家正在寻找使某些人更容易患上慢性炎症以及动脉粥样硬化及其并发症的基因变异，以便最容易患上这些疾病的个体可以寻求更积极的监测和治疗。
在人类历史的大部分时间里，炎症抵御感染的能力超过了它的缺点。今天，随着我们寿命延长、运动减少、吃得过多和吸烟，我们中的许多人遭受着炎症的阴暗面——包括它促成动脉粥样硬化和其他慢性疾病的能力。科学家们继续深入了解炎症在动脉粥样硬化中的作用，并破译点燃和驱动动脉炎症过程的极其复杂的相互作用。这些见解应该使我们能够在对抗一种在全球范围内日益重要的疾病方面取得进一步进展，这种疾病导致广泛的残疾并夺走了太多生命。