2017年11月，英国曼彻斯特 Artelo Biosciences 子公司的科学家们，安排一位实习生整理任何已发表的关于人体吸收、分布和大麻二酚代谢的科学研究。该公司希望用这种化合物治疗中风，这种化合物来源于大麻植物，俗称 CBD，这项背景研究至关重要。
当实习生带着她能找到的所有文献回来时，只有一小叠：只有几十篇论文。科学家们惊呆了。他们原本期望从一个受到生物医学界和消费者如此关注的分子中获得更多信息。当他们查看这些稀少的文献时，他们想知道：这就是全部了吗？
随着各公司在药物开发中追求 CBD，对 CBD 在体内如何发挥作用的信息需求也在增长。在过去十年中，首批 CBD 药物才获得批准：Sativex 用于治疗多发性硬化症症状，在多个国家获得批准；Epidiolex 用于治疗美国儿童的某些类型癫痫。这两种药物的制造商 GW Pharmaceuticals 预计 Epidiolex 将很快获得欧盟批准。除此之外，还有数十项正在进行的临床试验，针对从精神分裂症到克罗恩病到移植物抗宿主病等各种疾病——更不用说 CBD 在从精油到咖啡到卫生棉条等消费产品中的出现。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您将有助于确保有关塑造我们当今世界的发现和思想的有影响力的故事的未来。
西雅图大麻信息网站 Leafly 的神经科学家兼首席研究科学家尼克·吉科姆斯说：“CBD 的受欢迎程度正在爆炸式增长。” “似乎你走进的每家街角商店都在销售 CBD 产品。” 最近的一项盖洛普民意调查发现，仅在美国就有 14% 的美国人使用 CBD 产品，根据一项分析，到 2024 年，CBD 市场预计将超过每年 200 亿美元。
CBD 有可能治疗如此广泛的疾病，因为它与体内的各种受体结合，特别是内源性大麻素系统中的受体，该系统参与疼痛、情绪、代谢、生殖等。这些受体存在于神经系统以及许多其他组织中，包括心脏、肝脏和免疫细胞。CBD 可能会引起恶心、疲劳和易怒等副作用，但不会让人感到兴奋。
考虑到人们使用大麻已有数千年历史，科学家们对 CBD（通常是大麻植物中第二常见的活性化合物）如何被人体吸收和代谢仍然知之甚少。“不幸的是，”吉科姆斯补充道，“我们没有我们希望拥有的关于剂量的信息。”
美国国家科学、工程和医学院在 2017 年的一份报告中，对缺乏帮助消费者明智选择大麻产品的信息表示遗憾。作者建议对大麻化合物在体内的生物作用和运输、不同给药途径的有效性以及不同人群的剂量-反应曲线进行更多研究。CBD 复杂的生物化学特性和限制大麻研究的政府法规（主要在美国）共同阻碍了对其代谢的详细了解。
荷兰莱顿的大麻研究员兼顾问阿诺·哈泽坎普说，大麻和 CBD 在世界许多地方都很容易获得，有时合法，有时不合法，有处方或没有处方，这一事实造成了一个独特的医学、商业和法律难题。即使科学家们努力在官方试验中将确定的剂量与医疗状况相匹配，CBD 仍在不受控制的家庭实验中进行测试。
事实上，GW Pharmaceuticals 早期对 CBD 的研究帮助患有癫痫症儿童的家庭产生了尝试 CBD 的想法，并在其获得批准为药物之前就取得了成功。位于加利福尼亚州卡尔斯巴德的该公司首席执行官贾斯汀·戈弗谈到这些家庭时说：“他们激励和鼓舞了我们。”
数据匮乏
到 2018 年初，Artelo 已决定不再将 CBD 用于治疗中风，但研究人员希望分享他们设法挖掘到的关于该化合物的信息。在 一篇关于 CBD 加工的文献综述中，Artelo 和英国诺丁汉大学的合作者讨论了 24 篇论文，其中大部分是对健康成人的研究。
根据他们的文献调查，CBD 的半衰期从一小时到五天不等，具体取决于给药途径：例如，通过口腔喷雾给药，其持续时间只有几个小时。相比之下，注射和吸食的 CBD 持续时间约为一天。一项研究报告称，31% 的吸食 CBD 进入了血液。两年前在 Artelo 负责文献检索的实习生索菲·米勒说，从药丸或口腔喷雾剂进入血液的比例被认为要低得多，她现在正在诺丁汉大学攻读内源性大麻素系统博士学位。
该团队在第二篇文章中更进一步，分析了 35 项临床研究中使用的剂量。研究合著者、Artelo Biosciences 的顾问安德鲁·耶茨指出，这些论文“良莠不齐”。研究的疾病包括焦虑症、糖尿病、慢性疼痛等。剂量范围从每天每公斤体重不到 1 毫克到 50 毫克不等，但没有研究报告 CBD 血浆浓度。约三分之二的研究报告称 CBD 与改善的结局相关。
耶茨说：“更成功的试验往往使用更高的剂量。” 不过，较低的剂量似乎对焦虑症有效。“需要进行更多的研究，而且需要以受控的、类似制药的方式进行，”耶茨说。
这正是像 Artelo 和 GW 这样的公司正在做的事情。自从米勒和她的同事在 2018 年 8 月完成文献检索以来，GW 发布了更多关于健康受试者 CBD 代谢的研究，在各种给药方案下，每次剂量高达 6,000 毫克。单次口服剂量后，CBD 迅速进入血液，在四到五个小时内达到最大血浆浓度。每日两次给药，该化合物在两天后达到相当稳定的血液水平，尽管血液中 CBD 在一周内持续升高。该公司得出的结论是，每日两次治疗可提供稳定的 CBD 供应，副作用极小，包括恶心、头痛和嗜睡。
但这并不意味着其他 CBD 油也能起到类似的作用。“这些数据特定于 Epidiolex 及其配方，”戈弗说。“不能简单地从 Epidiolex 数据推断到其他 CBD 配方。”
缺乏可靠的剂量数据意味着一些临床试验可能会失败，不是因为 CBD 没有帮助，而是因为他们没有使用正确的剂量。其他试验可能会确定一个可以接受的剂量，但不能最大限度地提高益处，同时最大限度地减少副作用。
许多患者并没有等待更多关于剂量的信息。他们渴望尝试 CBD 产品来治疗许多不同的疾病，并向医生寻求指导。但在最近的一篇综述中，医生指出，许多临床医生不知道应该开多少 CBD，特别是当他们冒险尝试超出癫痫和精神病等广为人知的适应症时。
澳大利亚纽卡斯尔大学的药理学家兼医生詹妮弗·马丁说，如果医生有公式可以预测特定状况的特定个体的起始剂量，那将有所帮助。对于许多其他药物，如抗生素，医生和药剂师可以将患者的特征（如年龄、性别或肾功能）输入到这些方程式中，以获得建议的剂量。马丁说，如果试验没有提供每个可能的患者群体（如某些种族的人）的剂量数据，这尤其有帮助。她正在研究 CBD 和 THC（另一种著名的大麻化合物，是造成大麻兴奋感的原因，但也具有医疗益处）的此类公式。
当马丁在文献中搜索 CBD 剂量指导方程时，为了最近的一篇综述，她和米勒一样，一无所获。她甚至找不到一篇符合她标准的论文：静脉给药和报告个体患者的血液浓度。相比之下，THC 有 12 项研究可用，THC 具有更长的临床历史。
马丁和她的同事们现在正在收集必要的 CBD 数据：他们需要血浆浓度和效果之间的相关性，从健康志愿者开始，以及那些可能改变药物加工的肝脏或肾脏问题的人。来自使用 CBD 治疗特定疾病的人的数据也将很有用。
“这真的很可怕，不是吗？” 马丁说。“实际上没有太多证据告诉我们，它 [CBD] 比我们目前拥有的其他疗法好多少，比安慰剂好多少，以及我们应该使用多少剂量。”
剂量困难
CBD 的行为使其难以理解。它可能与内源性大麻素系统内外的不同细胞受体结合——包括血清素、阿片类药物和多巴胺系统中的受体。吉科姆斯说，它在哪里结合取决于剂量。在不同的浓度下，“它基本上可以表现为一种不同的药物，”他说。因此，越多不一定越好。事实上，在一项研究中，抗焦虑作用在 300 毫克剂量后达到峰值；900 毫克的效果较差。
另一个复杂之处：CBD 是脂溶性的。如果与食物一起服用或注入油中，吸收到血液中的药物量会增加。GW 在其 2018 年的研究中报告称，与单独服用药物相比，液体药物与包括煎蛋和培根在内的高脂肪餐一起服用时，血浆浓度增加了四倍以上。CBD 也可以被人体的脂肪储存吸收，并在以后释放出来。
所有这些都意味着理想的处方会因多种因素而异，包括但不限于性别、体重和医疗状况。就 Sativex 口腔喷雾剂而言，新用户从晚上喷一次开始，然后慢慢增加到有效剂量，每天最多 12 次喷雾。Sativex 还含有 THC，因此患者可以感觉到他们是否用量过多。对于 Epidiolex，儿童从每天每公斤体重 5 毫克开始，但如果需要减少癫痫发作，可以高达 20 毫克。
华盛顿州瓦雄岛国际大麻和大麻素研究所研究与开发主管伊森·鲁索说，无论适应症如何，最好的方法是从低剂量开始，并在长达两周的时间内缓慢增加剂量。
另一个问题是 CBD 是一种植物性物质，来自一种植物，该植物产生 100 多种仅来自大麻的化合物，称为大麻素，以及其他可能具有生物活性的分子，如萜类化合物。柜台上有售的大麻提取物含有不同量的 CBD 本身以及其他化合物。事实上，一些非处方产品经检测，结果根本不含 CBD。哈泽坎普说，即使存在一些 CBD，也可能不足以产生效果。“人们给自己服用的剂量严重不足。”
即使是来自制药公司或政府的更标准化的产品，其形式和纯度也可能有所不同。“我们处理的不是单一分子，数量未知，就像标准的药物制剂一样，”鲁索说。这意味着，除了两种政府批准的药物外，医生不一定能指望临床试验来找到合适的剂量来给患者开处方，而患者可能会从不同的来源获得产品。
科学界的一些人认为，大麻提取物中的无数化学物质可能是一件好事。额外的化合物可以产生一种称为“随行效应”的协同作用。事实上，一项综述发现，与纯化 CBD 相比，富含 CBD 的提取物以较低的剂量和更少的副作用对抗癫痫。鲁索建议，使用此类提取物可能会产生更有效、更便宜的药物。最重要的是，CBD 试验人员还必须考虑药物-药物相互作用。像葡萄柚汁一样，CBD 可以阻断分解其他药物的肝酶。
尽管面临着无数挑战，研究人员仍在奋勇前进。有些人正在监测已经使用非处方 CBD 的人，这些 CBD 来自不同的来源，用于治疗各种疾病，以便更好地了解多少化合物可能对不同的疾病有效。“如果你有这些数据，这并不意味着你有证据，但你可以缩小看起来真正重要的产品和疾病的组合范围，”哈泽坎普说。
马丁指出，在她发表了关于 CBD 数据匮乏的综述后，她接到了许多科学家的电话，他们渴望收集和分享正确的信息。
“我简直不敢相信这个社群为了快速推进这项研究而走到了一起，”马丁说。
本文经许可转载，并于 2019 年 9 月 6 日首次发表。