节选自《被遗忘的疗法:噬菌体疗法的过去与未来》,作者:安娜·库奇门特。(Copernicus Books,2011年出版。经 Springer Science+Business Media许可转载)
2002年4月,弗雷德·布莱德索在他父母位于印第安纳州韦恩堡附近的湖边别墅做建筑工作时,踩到了一根生锈的钉子,钉子穿透了他的鞋子,卡在他的脚底。布莱德索清理了伤口,开车去了附近的一家医院,医生给他注射了破伤风疫苗。他想,这事就了结了。
一周后,他的脚肿了起来,伤口开始渗出脓液。布莱德索是一个身材魁梧、沉默寡言的男人,留着灰白的胡须,曾是一名工厂工人,正在休病假,并与糖尿病作斗争。他决定去拜访他的兄弟拉里,拉里是一名全科医生,他开了10天的抗生素疗程。这似乎奏效了;弗雷德感觉好多了。但在八月份,感染卷土重来,而且来势汹汹。他的脚肿大了三倍——“看起来像个橄榄球,”他的妹妹萨哈拉说——一个新的感染部位出现在他大脚趾的根部。他穿不了普通的鞋子,更别说走路了。拉里让他的兄弟住院治疗,医生开始给他进行高强度的静脉注射抗生素治疗。他们还在布莱德索的大脚趾附近植入了庆大霉素,这是一种看起来像一小串珍珠的抗生素,以便将高浓度的药物直接输送到感染部位。但糖尿病损害了布莱德索脚部的血液循环,使得抗生素更难充分渗透,也使得他自身白细胞更难击退入侵的微生物。虽然伤口表面看起来有所好转,但细菌已经在骨头附近安家落户,庆大霉素再也无法到达那里。九周后,布莱德索的医生放弃了。“我的医生告诉我,即使没有脚趾,我的生活质量也会很好,”他说。
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不久之后,布莱德索的妹妹萨哈拉收看了一集哥伦比亚广播公司的新闻节目《48小时》。一集名为《沉默的杀手》的节目讨论了抗生素耐药性感染日益增加的情况。在报道了两个可怕的病例后——一个女人的纸片划伤变成了血液感染,一个18个月大的女孩差点因耳朵感染而丧命——故事转向了一个与弗雷德的病例惊人相似的病例。阿尔弗雷德·格特勒,一位来自加拿大多伦多的爵士音乐家,在哥斯达黎加徒步旅行时摔断了脚踝,之后脚踝发生了感染。和弗雷德一样,医生也建议他截肢。
格特勒拒绝听从医生的建议。为了寻求替代疗法,他仔细查阅了医学文献,直到他看到一篇杂志文章,描述了一种叫做“噬菌体疗法”的治疗方法。这种疗法在美国一直使用到20世纪40年代,并且仍在东欧部分地区使用,它利用微小的病毒——噬菌体,简称噬菌体——对抗致病细菌。这些病毒是地球上最普遍存在的生物,是细菌的寄生虫:它们通过攻击和摧毁致命的细菌来繁殖。
世界上最古老的致力于噬菌体疗法研究和实践的机构位于格鲁吉亚前苏联共和国的首都第比利斯。格特勒在加拿大最先进的医院里找不到治疗方法,便买了一张去第三世界的机票。在那里,医生将一种琥珀色的肉汤注入了他的伤口,肉汤中充满了肉眼看不见的生物。他报告说,经过三天的治疗,他的感染消失了。虽然在他回到加拿大后又复发了,但病情已经很轻微,医生最终可以将他的踝骨融合在一起。
萨哈拉的父亲是一位浸信会牧师,她认为这个节目是上帝的旨意。她给弗雷德和拉里打了电话,然后花了整晚时间上网,阅读她能找到的关于噬菌体疗法的所有资料。她联系了西雅图常青大学的噬菌体生物学家贝蒂·库特,库特与第比利斯保持着密切联系。库特警告萨哈拉说,治疗过程漫长,而且并非对每个人都有效。当萨哈拉坚持时,她把她介绍给了制备格特勒噬菌体的微生物学家。他们来自第比利斯G.埃利亚瓦噬菌体、微生物学和病毒学研究所,该研究所由噬菌体的法裔加拿大发现者费利克斯·德雷尔和他的密友,格鲁吉亚细菌学家格奥尔基·埃利亚瓦于20世纪30年代建立。萨哈拉被告知,治疗可能需要长达30天,费用为2000美元。
起初,拉里·布莱德索抵制这个想法。“你知道你的妹妹,她什么都敢尝试,”他告诉弗雷德。但是,在萨哈拉的催促下,他自己做了一些研究。他了解到噬菌体天然存在于土壤、自来水、湖泊和河流中,甚至存在于人们的肠道和鼻腔中。在与库特交谈后,拉里确定,即使治疗不能治愈他的兄弟,很可能也不会伤害他。他同意了。
最后一步是筹集资金。这个家庭住在韦恩堡最贫困的地区之一,他们集中了所有资源购买机票,埃利亚瓦研究所同意让他们分期支付治疗费用。弗雷德和萨哈拉收拾好行李。
11月初凌晨5点,萨哈拉和弗雷德在第比利斯国际机场降落,不知道会发生什么。格鲁吉亚从苏联独立十多年了,当时是前苏联共和国中最贫困和最不稳定的国家之一。由于阿布哈兹和奥塞梯这两个分离省份的冲突而动荡不安,它面临着难民危机和日益严重的犯罪。
曾治疗过格特勒并经营着该研究所最古老的噬菌体治疗实验室之一的泽姆菲拉·阿拉维泽,一位六十多岁的妇女,和她的丈夫以及一位讲英语的朋友来接他们。他们一起开车从机场沿着没有路灯的道路行驶,车头灯偶尔会照亮一条死狗或一个睡在水果摊旁边的街头小贩。当萨哈拉发现一个奇怪的广告牌,上面是一个中年男子的脸,在格鲁吉亚文字下凝视着前方时,阿拉维泽解释说,这是一则寻人启事。就在布莱德索一家到达前不久,一位英国银行家在光天化日之下从第比利斯市中心被绑架。弗雷德转向萨哈拉:“你把我带到什么地方来了?”
第二天,阿拉维泽开车送布莱德索一家去了共和国医院,这是一座大型的煤渣砖建筑,窗户破损,杂草丛生的小院子外面有流浪猫在喵喵叫。在里面,阿拉维泽带他们去了一部电梯,可以带他们上楼。电梯由一位老人操作,他靠每次乘坐收取微薄的费用为生,相当于每位乘客约2美分。由于呼叫按钮坏了,电梯井里回荡着人们敲打电梯门并喊出楼层号的声音。
弗雷德住进了医院,萨哈拉被允许和他住在一个房间里。很快,他们的医生,外科主任古拉姆·格瓦萨利亚来了,并解释说他的医院将尝试治愈弗雷德的全身——而不仅仅是脚部的感染。他的血液循环很差,血糖也很高,所以他们会给他制定饮食计划,并尝试让他逐渐摆脱他一直在服用的大剂量胰岛素。与此同时,泽姆菲拉将从他的脚上采集细菌样本,并在她的实验室中用噬菌体进行测试,看看哪些噬菌体有效。
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在电子显微镜下,噬菌体看起来像来自外太空的昆虫。大多数噬菌体都有一个圆形的、多面体的头部,一个细长的身体,一条尾巴,以及细长的、蜘蛛状的腿。它们只有细菌的四十分之一大小,并以精心策划的操作来消灭它们的猎物:它们首先附着在细菌细胞壁上,像注射器一样,将它们的DNA注入细胞内部。在那里,DNA颗粒以隐秘的效率运作,关闭细胞的繁殖机制,并对其进行重新编程,使其制造噬菌体而不是细菌。在大约30分钟的时间里,噬菌体在其不情愿的宿主体内产生数百个后代,创造出一群新的“子代噬菌体”,这些噬菌体从细胞中爆裂而出,摧毁细胞,并匆匆寻找更多的猎物。
与抗生素不同,噬菌体在工作时会制造更多的自身,最终在数量上超过并根除它们被派去摧毁的细菌。但是,虽然抗生素对多种细菌有效,但每种噬菌体都是特异性的,这意味着微生物学家必须花费数天甚至数周的时间在实验室中鉴定患者组织样本中的细菌,并找到一种可以根除它的噬菌体。
埃利亚瓦研究所的诊断中心确定,弗雷德的感染是由两种细菌引起的,铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌,阿拉维泽和她的同事们开始工作。他们在一系列培养皿中培养了弗雷德伤口中的细菌,每个培养皿包含两条浑浊的单一细菌条带。阿拉维泽将她的假单胞菌噬菌体(她大约有20种)保存在带有滴眼管的小玻璃瓶中。她的一位同事将第一种噬菌体的一滴滴在其中一个假单胞菌条带的左侧。她将下一种噬菌体滴在条带的另一端,以此类推。每个细菌条带得到两种不同的噬菌体,每盘四个。然后,她将培养皿放入培养箱中18小时,让噬菌体繁殖并发挥作用。第二天早上,他们读取了结果。
有些噬菌体根本不起作用。在这些区域,条带仍然像前一天一样浑浊和不透明。另一些噬菌体留下了斑驳的圆圈——一些细菌被吃掉的小区域。只有一种噬菌体完美地发挥了作用:在尼诺滴下的地方,它吃掉了一个清晰的圆圈,那里曾经是雾状的细菌生长。这就是他们将用于弗雷德的噬菌体。他们在弗雷德的金黄色葡萄球菌菌株上进行了类似的实验,然后混合、繁殖、灭菌了他们的噬菌体溶液,并将其倒入一组用本生灯密封的小玻璃瓶中。这个过程花了10天。
与此同时,布莱德索一家开始了解他们在医院的邻居。在他们房间对面的房间里住着一家来自阿布哈兹的难民,阿布哈兹是格鲁吉亚的两个分离省份之一。这两起正在酝酿的冲突使该国10%的人口流离失所,而且没有足够的住房容纳所有人。医院给这个家庭提供了一个房间,他们在那里安装了一个简易厨房,并安顿下来。他们经常邀请弗雷德和萨哈拉到马路对面共进午餐和晚餐。这个家庭的女家长有一台小织布机,她在上面编织手工艺品在街上出售。她为弗雷德和萨哈拉各做了一双袜子和一条小挂毯,挂毯上织着格鲁吉亚的图案。
当弗雷德的噬菌体制剂准备好后,医生用它浸泡了他的脚。每天三次,一名护士会来,从纸板箱中取出两瓶玻璃瓶装的噬菌体,用剃须刀片切掉瓶尖,将其内容物转移到注射器中,然后挤压到弗雷德的脚趾上。医生还让他进行低糖、低脂饮食,并进行电刺激以改善他腿部的血液循环。30天后,他的伤口愈合了——而且他的饮食减轻了19磅。曾经是一个不会闭合的巨大洞口变成了一个大的但良性的老茧。弗雷德拄着拐杖来到这里,却能自己走路离开了。
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布莱德索的案例暴露了世界上最先进的医疗系统中的致命缺陷。自从青霉素在20世纪40年代中期首次大规模生产以来,富裕国家在传染病方面享受了数十年的相对安心。制药公司向市场注入了源源不断的抗生素,这些药物驯服了曾经致命的疾病,如肺炎和链球菌性咽喉炎。但是,随着专利到期,细菌似乎已经被屈服,曾经肥沃的管道已经枯竭。主要的制药公司已经将注意力转向更新、更有利可图的领域,如衰老疾病:高血压、心脏病和糖尿病。患者终生服用这些药物,而典型的抗生素疗程只需几天。
结果,细菌卷土重来。所谓的超级细菌,即对一种或多种抗生素具有耐药性的细菌,在美国各地呈上升趋势。这些细菌过去被限制在医院病房内,但它们越来越多地渗入环境,在那里它们感染原本健康的成人和儿童。从1999年到2008年,因耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)住院的儿童比例增加了十倍,MRSA是感染布莱德索的菌株之一。目前,仍然有药物可以对抗MRSA,但越来越多的细菌对所有可用的抗生素都具有免疫力。在2009年1月的一份报告《坏细菌,无药物》中,美国传染病学会写道:“迫切需要针对这些泛耐药性生物的新制剂。没有证据表明这种需求在可预见的未来能够得到满足。”
噬菌体疗法有可能成为对抗超级细菌的重要新武器。这种疗法在20世纪90年代中期在西方重新被发现,为埃利亚瓦研究所破旧的大厅带来了源源不断的风险资本家、企业家和医生。西方生物技术公司正在独立地或在当地专家的帮助下,探索使用噬菌体对抗这些致命感染的方法。
噬菌体疗法曾经被视为一种落后的疗法,但在过去几年中取得了重要的进展。2009年,英国Biocontrol有限公司完成了首次双盲临床试验,表明噬菌体疗法对于治疗慢性、抗生素耐药性耳部感染是安全有效的。美国陆军资助了关于噬菌体是否可以治愈伊拉克战争退伍军人一些最难治疗的伤口感染的研究。肉类和海鲜公司正在其设备上喷洒病毒,以保护消费者免受食源性疾病的侵害。研究人员正在探索噬菌体治疗多种疾病的方法,如囊性纤维化患者的肺部感染、哺乳期母亲的乳腺感染、鼻窦炎和尿路感染。在某些方面,噬菌体完全符合当前的传统观念,即简单和天然的产品有时可以超越人工和化学增强的产品;一家公司的噬菌体已经获得了有机、犹太洁食和清真认证。
噬菌体不是万能药。批评者指出,它们既能引起疾病,也能治愈疾病。通过将自身的基因与细菌的基因混合,噬菌体催生了一些我们最致命的病原体,包括产生毒素的白喉棒状杆菌,它会引起白喉;以及大肠杆菌O157,它会引起严重的食物中毒。支持者反驳说,他们拥有筛选出这些流氓噬菌体的技术。与抗生素一样,噬菌体也会产生耐药性,但分离一种新的噬菌体可能比合成一种新的抗生素更快更便宜。最后,有些人认为噬菌体疗法是一种由薄弱科学支持的邪教现象。但目前的生物技术初创公司正开始证明他们是错误的。
《被遗忘的疗法》追溯了噬菌体的故事,从1917年它们在巴黎被发现;到格鲁吉亚第比利斯,噬菌体疗法最早的倡导者之一死于斯大林之手;再到诺贝尔领奖台,杰出的科学家因噬菌体研究带来的突破而获得认可。在今天,这本书密切关注两家专门从事噬菌体疗法的生物技术公司的创始人,因为他们正在艰难地走向美国食品药品监督管理局(FDA)的批准之路。
这种疗法正处于两种截然不同的医疗文化的十字路口。东方:前苏联,长期以来提供免费但低于标准的医疗保健。西方:美国,提供卓越的医疗保健,但并非所有人都能负担得起。美国人习惯于高科技治疗和快速治愈,而噬菌体疗法不一定能做到这一点。制药和生物技术公司为了保持创新源源不断,期望获得巨额利润。
西方噬菌体公司能从一种古老而普遍存在的病毒中赚钱吗?他们能否使这种复杂的疗法适应美国快速解决问题的文化?最后,他们能否解开这个故事核心长期存在的医学谜团:噬菌体是治疗致命的、再次出现的感染的被遗忘的疗法,还是一种不可靠的民间医学,带有虚假的黄铁矿光泽?