在人类身体的众多疾病中，很少有像那些摧残大脑的疾病那样让医学研究人员束手无策。经过几十年的努力，有效治疗，更不用说治愈，亨廷顿病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病，一直是许多人的挫败感来源，因为旧的理论受到质疑，临床试验也宣告失败。
基础科学家取得了一些进展。在过去的几十年里，他们在识别导致各种神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）遗传形式的单个遗传基因，以及非遗传性或散发性脑部疾病背后的分子和神经机制方面取得了重大进展。然而，将这些发现转化为有效的疗法已被证明具有挑战性。
由于像 CRISPR 这样能够真正改写我们 DNA 的基因工程技术离常规应用还有一段距离，许多临床研究人员已转向一种更直接的基于基因组的方法来治疗脑部疾病：操纵 RNA 以改变与疾病相关的蛋白质水平。
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DNA 提供我们的遗传密码，其姊妹分子 RNA 将该密码翻译成驱动我们大脑和无数身体功能的蛋白质。科学家现在可以使用称为反义寡核苷酸 (ASO) 的分子来修饰这一过程，方法是与 RNA 结合并改变翻译。ASO 是类似 DNA 的分子，与最初产生它们所对应的 RNA 的 DNA 非常相似。根据它们被设计结合的位置，这些反义分子可以阻止 RNA 被翻译成蛋白质，从而降低体内或大脑中该蛋白质的水平。或者，可以设计这些相同的类似 DNA 的分子来干扰通常抑制或减缓翻译的 RNA 机制。在这种情况下，会产生更多的蛋白质。
反义寡核苷酸的一个重大成功案例是 2016 年批准了一种名为 Spinraza（nusinersen）的药物。这是首个获批用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，脊髓性肌萎缩症是一种影响神经和肌肉之间交流的毁灭性疾病。此后，在包括阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和亨廷顿病在内的大量神经退行性疾病中，都出现了前景广阔的研究。
许多神经和神经肌肉疾病都是由特定蛋白质过多或过少引起的，理论上，反义疗法可以介入以恢复正常的蛋白质功能。假设患者的大脑中充斥着过多的淀粉样蛋白，这是阿尔茨海默病病理学的一个关键特征：获得足够的 ASO 与产生该蛋白质的 RNA 结合，可能会降低其水平——在理想的世界中达到正常水平。另一种称为 tau 蛋白的蛋白质也会在阿尔茨海默病或其他 tau 蛋白疾病（如运动员和士兵经历的慢性创伤性脑病）患者的大脑中积聚。这些病理性蛋白质的列表还包括帕金森病中的 α-突触核蛋白、亨廷顿病中的亨廷顿蛋白和某些形式的 ALS 中的 SOD1。
圣路易斯华盛顿大学神经病学家蒂莫西·米勒说：“反义寡核苷酸领域有很多令人兴奋的地方。仅仅在过去的几年里，就出现了令人难以置信的活跃度。”
米勒多年来一直研究 ASO。他在实验动物身上进行了关键研究，表明这些分子广泛分散在大脑中——他将这些研究描述为“在神经系统疾病中使用这项技术的切入点”。米勒的工作已成为欧洲正在进行的 I 期临床试验的基础。他自己的团队已与 Ionis Pharmaceuticals 和 Biogen 合作，在 ALS 中测试该方法。到目前为止，这项研究表明，与 SOD1 结合的 ASO 不仅安全，而且还能将患者脑脊液中的蛋白质水平降低 37%。米勒在今年五月举行的美国神经病学学会年会上展示了这些数据。
寡核苷酸疗法的历史与 Ionis 密切相关，米勒多年来一直与 Ionis 合作。（Ionis 由 Stanley Crooke 于 1989 年创立，最初名为“Isis”。但在恐怖组织伊拉克和叙利亚伊斯兰国（ISIS）崛起后，Crooke 承认有必要更名。）该公司早期被一些人吹捧为“下一个微软”，但在早期经历了一些起伏。该领域的许多早期工作被证明是不准确的，反义研究的资助也逐渐枯竭。明显的双关语被抛出：几篇论文中都出现了“反义有意义吗？”的变体。
但 Ionis 自此解决了分子方面的缺陷，并已确立了其在反义领域的领导地位，为一系列疾病（包括 nusinersen）的治疗赢得了众多批准。
米勒指出了反义技术的其他最新进展，例如 Tegsedi（inotersen），这是一种 Ionis 药物，获批用于治疗一种名为转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的疾病，在这种疾病中，有毒蛋白质会在周围神经中积聚。他还提到了最近发表在《新英格兰医学杂志》上的研究，该研究报告称，寡核苷酸疗法可能是亨廷顿病的一种有效治疗策略。我们的许多组织，尤其是我们的大脑，通常含有一种名为 HTT 的基因，该基因编码亨廷顿蛋白。该基因的一部分包含 DNA 代码的三个字母的重复片段——胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤，它们被称为 CAG 重复序列。在亨廷顿病患者中，这些重复序列过多，导致异常大的突变亨廷顿蛋白，从而造成神经元损伤。在亨廷顿病患者中，新的研究（已导致临床试验）表明，ASO 治疗可以安全地降低扩大的蛋白质水平。理论上，这种相同的方法也可能适用于以特定蛋白质过度表达为特征的其他神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病。
反义疗法也正在针对朊病毒疾病进行研究，朊病毒疾病涉及对大脑造成严重破坏的有毒蛋白质。站在反义朊病毒研究前沿的是一对夫妇：Sonia Vallabh 和 Eric Minikel。Vallabh 最初接受过律师培训，Minikel 则接受过交通工程师培训。然而，在 Vallabh 的母亲死于一种快速进展的朊病毒性痴呆症（称为致死性家族性失眠症）后，他们做出了彻底的职业转变。
到 2012 年，Vallabh 和 Minikel 都开始从事实验室工作。到 2014 年，他们开始在哈佛医学院攻读生物医学博士学位，最终隶属于马萨诸塞理工学院和哈佛大学的博德研究所，他们仍然在那里研究朊病毒疗法（他们刚刚在四月份完成了博士学位答辩）。
朊病毒疾病，如克雅氏病和疯牛病，传统上被认为是“传染性蛋白质”或畸形蛋白质引起的，这些蛋白质从神经元跳到神经元，使神经功能丧失。但这些疾病越来越被视为同一种疾病的变体，都源于一种特定蛋白质的错误折叠：朊病毒蛋白或 PrP。Vallabh 和 Minikel 认为这种蛋白质是 ASO 治疗的合适靶点。
Vallabh 解释说：“所有这些疾病都以一位或另一位医生的名字命名——例如克雅氏病或格斯特曼-施特劳斯勒-沙因克尔综合征——它们实际上都是同一种疾病的临床亚型。在这些疾病的背后，有一种基因：朊病毒蛋白基因。”
受到亨廷顿病成功的鼓舞，Vallabh 和 Minikel 的团队与 Ionis 合作，希望能开发出用于朊病毒疾病的 ASO 疗法。研究人员已经在小鼠研究中看到了结果，并希望在几年内将他们的工作转移到人体研究中。
Vallabh 和 Minikel 对该领域的乐观情绪被反义疗法的一个主要缺点所缓和：成本。
第一年 nusinersen 治疗的费用为 75 万美元，随后每年的费用为 37.5 万美元。因此，世界上许多公共医疗保健系统最初不愿资助该药物。然而，nusinersen 现在已在 40 多个国家/地区获得推荐——至少在部分患者中。“这很多，”Minikel 同意道。“但不幸的是，大多数罕见病药物都是这样。”
大多数针对大脑的反义寡核苷酸疗法的另一个缺点是，它们通常需要鞘内注射，类似于脊髓穿刺，这让许多患者感到不安。另一方面，这些药物的半衰期很长，因此通常每年只需治疗几次。随着该领域找到更有效地制造药物的新方法，价格可能会下降。
研究人员正在继续改进这项技术。冷泉港实验室的生物化学家 Adrian Krainer 与 Ionis 合作开发了 nusinersen，他说他的团队正在努力推进 ASO 技术，以更准确地抑制或上调 RNA 活性，从而影响蛋白质的产生。它旨在精确控制基因的开启或关闭。
Krainer 是 Stoke Therapeutics 的联合创始人，该公司专注于使用反义寡核苷酸治疗严重的遗传疾病。Stoke 最先进的候选药物是用于 Dravet 综合征，这是一种罕见且严重的儿童癫痫病，但其团队也在寻求治疗眼部、肝脏和肾脏疾病，甚至某些癌症。“这里有很多事情正在发生，而且这些都不是容易解决的问题，”Krainer 说，他将整个学术生涯都投入到 RNA 调控的研究中。“但是，如果有一种方法可以治疗一系列疾病，那不是很好吗？”
一些神经退行性疾病会持续多年；另一些疾病，如朊病毒疾病，可能会迅速发展。最重要的是，它们永不停息。
就他而言，Minikel 希望这种情况不会永远持续下去。“如果我们找不到针对特定病理性蛋白质的方法，也许我们可以开发一种针对其相应 RNA 的药物，”他说。“有一整类疾病一直有点遥不可及，但现在它们正进入视野。”