阿尔茨海默病研究人员的普遍共识是，该疾病的主要罪魁祸首，一种名为淀粉样蛋白β的蛋白质，是一种不幸的废物，据知在身体中没有任何有用的作用，而且可能会产生毁灭性的后果。当不能从大脑中适当清除时，它会积聚成斑块，破坏神经细胞之间的连接——突触，导致认知能力下降和记忆丧失。因此，这种蛋白质已成为寻找阿尔茨海默病治疗方法的主要药物靶点。
现在，哈佛医学院和马萨诸塞州总医院的一个研究团队提出了一个非常不同的说法。在本周发表在《科学转化医学》杂志上的一项研究中，神经学家鲁道夫·坦齐和罗伯特·莫伊尔报告了证据，表明淀粉样蛋白β具有至关重要的作用：保护大脑免受入侵微生物的侵害。
“最初的想法可以追溯到2010年左右，当时罗布喝了几杯科罗娜，”坦齐开玩笑说。莫伊尔偶然发现了淀粉样蛋白β和LL37之间的惊人相似之处，LL37是一种蛋白质，作为大脑先天免疫系统中的步兵，杀死潜在的有害细菌并提醒其他细胞它们的存在。“这些类型的蛋白质，虽然很小，但在它们的作用方面非常复杂，”莫伊尔说。“而且它们非常古老，可以追溯到多细胞生命出现之初。”
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正如已知淀粉样蛋白β所做的那样，这些抗微生物蛋白可以积聚并形成原纤维，当未得到适当调节时，会产生有害影响。然而，与淀粉样蛋白β不同，它们在免疫系统中的作用已被广泛接受：它们阻止微生物粘附到宿主细胞，并最终捕获它们。因此，五年前，这对研究人员开始确定淀粉样蛋白β是否也可以充当天然抗生素。他们之前在体外探索了他们的假设，但在这项新研究中，他们使用了蠕虫和小鼠。对于这些动物模型，他们比较了淀粉样蛋白β过度表达与不产生淀粉样蛋白β时发生的情况，发现前者导致对感染的抵抗力增强和更长的存活率。
该团队首先用一种名为白色念珠菌的真菌感染培养的人类和仓鼠细胞，发现淀粉样蛋白β的高表达具有保护作用，使未感染细胞的数量增加了一倍。然后，研究人员转向通常在真菌扎根后无法存活超过两到三天的蛔虫或线虫。然而，过度表达淀粉样蛋白β的线虫在感染后五到六天仍然很强壮。最后，研究人员用一种沙门氏菌菌株感染小鼠的大脑，以引起脑膜炎。经过基因改造以过度产生人类淀粉样蛋白β的小鼠的存活时间几乎是没有该蛋白质的小鼠的两倍。
坦齐和莫伊尔表示，最令人震惊的是，当他们将细菌注射到阿尔茨海默病小鼠模型的大脑中时，淀粉样斑块——该疾病的标志——在48小时内形成。“我们甚至不知道这有可能，”坦齐说，“淀粉样斑块会一夜之间迅速形成。”在每个斑块的中间都有一种沙门氏菌，这支持了淀粉样沉积物是在微生物周围形成的，作为一种诱捕机制的理论——就像LL37和其他已确立的抗微生物蛋白一样。
罗马大学萨皮恩扎大学的微生物学家安娜·帕拉马拉说：“这些结果特别有趣。”她没有参与这项研究。“之前的[研究]表明，包括病毒在内的几种传染性病原体会触发淀粉样蛋白β的产生和积累。”疱疹和流感只是其他研究团队测试过的两种感染。
哈佛大学团队的新发现进一步证明，阿尔茨海默病可能是由感染无意中引发的，这种感染导致产生过多的淀粉样蛋白。随着人们年龄的增长，免疫系统和血脑屏障变得越来越脆弱，使微生物更容易潜入大脑。坦齐说，不需要太多这些病原体就会引起淀粉样蛋白的积聚。“这可能会迅速启动导致疾病的级联反应，”他说，“导致缠结和炎症。阿尔茨海默病的所有三个支柱都在那里。”
帕拉马拉说：“可以推测，在轻微感染期间，淀粉样蛋白β的产生可能有所帮助。” “但是在持续或重复感染的情况下，淀粉样蛋白β水平可能会积累，超过阈值。在这种情况下，其保护作用可能会转变为众所周知的神经毒性作用。”
淀粉样蛋白β在体内具有积极功能这一观点可能会改变科学家对待潜在治疗方法的方式。坦齐说：“我们可能想考虑稍微降低它的水平，而不是试图完全消除这种蛋白质。” 此外，莫伊尔补充说，现在试验中的药物在很大程度上旨在通过靶向适应性免疫系统中的途径来减少炎症。但是，如果淀粉样蛋白的产生和沉积是先天免疫反应，那么靶向先天免疫途径或微生物本身可能是正确的方向。
他们不期望说服科学界相信这一点很容易。“这真的会引起该领域的很多不安，”坦齐说。“任何新的革命性发现首先都会受到嘲笑，然后遭到强烈反对，最后被认为是显而易见的。我们已经准备好迎接嘲笑和强烈反对，我们认为我们有足够的数据，因此我们可以期待显而易见。”
但是这对搭档还有很长的路要走。他们现在正在推进一项计划，系统地表征衰老大脑中发现的微生物。他们希望从那里确定可能参与阿尔茨海默病发病的病原体，以及可能在其他淀粉样蛋白疾病（如糖尿病）中发挥作用的病原体。
莫伊尔说：“我们正站在一座山峰的顶端，上面覆盖着一层新形成的积雪。” “您去哪里取决于您的选择。有太多东西需要探索。”