抗生素,20世纪中叶的奇迹药物,正开始失去效力。美国食品药品监督管理局 (FDA) 估计,在医院内感染的细菌中,有 70% 已对曾经能够杀死它们的抗生素产生免疫力。令人担忧的是,这些疗法最终将对正在出现的新型强大细菌超级菌株变得无效。因此,科学家们一直在努力寻找潜在的新药来替代效力减弱的药物。
现在,研究人员提出了一种可能的替代方案,利用金属镓来模拟细菌生存所需的铁。镓并非旨在攻击细菌本身的药物,而是通过欺骗细菌,让它们认为自己营养充足,从而增强人体自身的天然防御能力。
“这种方法可能会加剧宿主防御系统已经施加在细菌上的压力,”该研究的共同作者、华盛顿大学医学院医学和微生物学助理教授 Pradeep Singh 说,“免疫系统已经控制住了细菌,其腹部暴露在外,我们试图给它肾脏致命一击。”
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这种新方法在 4 月 2 日出版的《临床研究杂志》中进行了描述,它利用了细菌对铁的依赖性,铁是细菌许多必需酶的组成部分。铁对于细菌形成生物膜(粘附在周围组织上的细胞簇)也是必需的。一旦身体检测到细菌入侵者,免疫系统就会吞噬游离铁并锁定该元素的任何储存。
这就是镓的用武之地。尽管该元素在元素周期表上与铁相隔五个位置,但许多生物系统无法将其与铁离子区分开来。Singh 与辛辛那提大学的研究合著者 Bradley Britigan 共同开发了一种方法,他们在体外和在小鼠模型中测试了细菌悬浮液,以查看缺铁细菌在存在这种极具迷惑性的相似元素的情况下是否会感到满足。
研究小组观察到,少量镓(与硝酸混合在试管中成为硝酸镓)可以抑制铜绿假单胞菌的生长,铜绿假单胞菌是一种抗生素耐药性病原体,常感染囊性纤维化患者受损的肺部(囊性纤维化是一种不治之症,肺部和胰腺中会积聚粘液;超过一半的患者活不到 18 岁)。更高浓度的金属杀死了细菌,其剂量比 FDA 批准的静脉注射以减少血液中过量钙的剂量要低。当受试小鼠吸入镓溶液时,该元素抵抗了急性、通常是致命剂量的铜绿假单胞菌。为了模拟这种特洛伊木马对细菌慢性暴露的有效性,该金属与小鼠肺部的生物膜(根据 Singh 的说法,生物膜会随着时间的推移使细菌获得比自由流动细胞强 1000 倍的抵抗力)进行了对抗。新疗法使细菌计数减少了 1000 倍。
Singh 和他的同事分析了细菌细胞中的基因,以确定哪些基因容易受到镓溶液的影响。Singh 说,镓显然导致“细菌的铁感应机制完全失灵”,并指出基因谱似乎表明特定细胞同时缺铁和铁充足。
尽管试管和小鼠研究都取得了巨大成功,但 Singh 强调,镓尚未进行人体临床试验。但他表示,他对镓的潜力持乐观态度,尤其是作为目前尚无治愈方法的囊性纤维化的治疗方法。他说,目标是“让患者吸入镓,并在肺部达到较高浓度,在身体其他部位达到较低浓度”,因为已发现硝酸镓会损害肾功能。
不幸的是,他说镓是否能阻止细菌突变成具有抵抗性的形式尚不确定。“像任何抗菌剂一样,”他承认,“随着时间的推移,很可能会产生耐药性。”