关于支持科学新闻
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道： 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关当今世界正在塑造的发现和想法的有影响力的故事的未来。
超级细菌MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）在医生和患者中引起了恐慌，因为它具有使其对许多抗生素免疫的遗传特征，并且它可能致命。然而，鲜为人知的是另一类也对抗生素产生耐药性的细菌，但其原因一直困扰着科学家。这些细菌会导致耳朵、泌尿道和术后伤口出现顽固感染，即使从它们的基因图谱来看，它们应该是抗生素的完美靶标。
研究人员现在开始弄清楚这些细菌如何抵抗抗生素治疗：通过利用帮助它们承受环境压力的相同特性。周五发表在《科学》杂志上的两篇新研究论文显示，细菌如何利用它们在没有食物或暴露于活性氧的情况下忍受长时间的能力来对抗抗生素。了解这些防御机制可能会为提高现有疗法的疗效提供新途径。
科学家们尚未完全了解抗生素在分子水平上的作用机制，但他们认为药物的部分有效性是通过向细菌细胞引入活性氧来实现的，从而破坏关键的细胞结构。
纽约大学医学院的生物化学家叶夫根尼·努德勒和他的同事们揭示了细菌如何保护自己免受这种“氧化应激”的详细信息。它们会产生硫化氢，这种硫化氢与一氧化氮（细菌代谢的典型副产物）结合，似乎可以保护细菌免受抗生素的攻击。努德勒的团队发现了三种酶，这些酶负责触发金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和其他细菌中这种气体的产生。“这是一个重大惊喜，”他说。“如果你用抗生素处理细胞，你会看到它们立即开始产生更多的[硫化氢]。”
根据第二篇论文，缺乏营养的细菌也可以利用其虚弱状态来抵御抗生素。科学家们已经知道，营养匮乏的细菌能够更好地抵抗抗生素带来的化学冲击。这种反应，被称为严格应答，在细菌物种中很常见。问题是，当面临低水平的营养时，细菌只是在潜伏下来，还是更积极地保护自己。
蒙特利尔麦吉尔大学的微生物学家道·阮和她的同事研究了从慢性感染患者身上分离出的绿脓杆菌菌株的行为，绿脓杆菌是一种相对常见的细菌，可引起泌尿道、肾脏或肺部感染。他们发现，当细菌没有获得足够的营养时，它们会表现出严格应答的迹象。“当细菌感知到饥饿时……[它们]会产生一种名为(p)ppGpp的警报信号，”阮在《科学》播客中解释道。“这使得细胞能够调节大量基因，从而使其能够更好地适应和在饥饿和压力下生存。”
为了测试严格应答是否也能保护细菌免受抗生素的侵害，研究人员创建了一种缺乏这种警报的突变菌株。事实上，抗生素对那些无法开启严格应答的细菌菌株更为有效。这种模式在小鼠身上也成立。当感染了缺乏应答的细菌的小鼠接受抗生素治疗时，它们的感染得到了清除，小鼠也存活了下来。“对于正常的野生型细菌，即使你用抗生素治疗它们，小鼠也会死亡，”阮在播客中说道。
改变抗生素
研究人员仍在进一步了解这些不同的反应是如何在分子水平上被触发的。“这些研究共同表明，细菌具有巧妙的抗氧化策略来对抗抗生素产生的氧化损伤，”霍华德·休斯医学研究所的调查员詹姆斯·柯林斯指出，他也是一篇关于同一期《科学》杂志上的两篇新论文的文章的合著者。两个研究团队都提出了可以增强我们现有药物强度的新机制。
“也许你可以找到一种方法来利用这种饥饿反应，如果以某种方式破坏严格应答，你可以使细菌对目前可用的抗生素敏感，”阮说。如果在努德勒的研究中，触发细菌产生保护性硫化氢的酶被禁用，这些细菌可能会更容易受到药物的攻击。他和他的团队正在使用高通量筛选来寻找抑制酶的小分子。他们已经找到了一些似乎能够去除其中一种酶的候选物。
但是，更多地了解这些适应良好的细菌的复杂性也表明，“我们与细菌的战斗可能比我们想象的要艰难，”柯林斯警告说。