几十年来，铁幕后的患者无法获得西方开发的一些最好的抗生素。为了应对这种情况，苏联大力投资使用噬菌体——杀死细菌的病毒——来治疗感染。噬菌体疗法在俄罗斯、格鲁吉亚和波兰仍然被广泛使用，但在其他地方从未流行起来。“这是一种病毒，人们害怕病毒，” 位于第比利斯Eliava研究所科学委员会负责人Mzia Kutateladze说道。该研究所近一个世纪以来一直在研究噬菌体并使用它们来治疗患者。
现在，面对抗生素耐药性日益逼近的威胁，西方研究人员和政府正在认真考虑噬菌体。今年三月，美国国家过敏和传染病研究所将噬菌体疗法列为其对抗抗生素耐药性计划的七个方面之一。在上个月于波士顿举行的美国微生物学会（ASM）会议上，瑞士洛桑大学的Grégory Resch介绍了Phagoburn计划：这是由欧盟委员会资助的，针对人类感染的噬菌体疗法的首个大型多中心临床试验。
德克萨斯州农工大学学院站分校的病毒学家Ryland Young将之前西方缺乏兴趣归因于临床医生更喜欢使用广谱抗生素治疗未知感染，因为广谱抗生素可以杀死多种类型的细菌。相比之下，噬菌体只杀死一种物种或菌株。但南卡罗来纳州医科大学查尔斯顿分校的微生物学家Michael Schmidt表示，研究人员现在意识到，他们需要更精确的方法来靶向病原菌。随着对最后手段抗生素产生耐药性的菌株日益增多，人们越来越认识到，在消灭致病菌的同时也消灭人体内的有益微生物，可能会创造一个抗生素耐药菌可以茁壮成长的生态位。“抗生素就像一个大锤，” Schmidt说。“你需要的是一枚制导导弹。”
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Young说，找到针对细菌靶标的噬菌体相对容易。大自然提供了几乎取之不尽的供应：从未发现过两个完全相同的噬菌体。当细菌对一种噬菌体产生耐药性时——通过脱落病毒用来进入细胞表面的受体——Eliava研究所的研究人员只需在患者接受的病毒鸡尾酒中添加更多噬菌体。Kutateladze说，他们大约每八个月更新一次产品，并且并不总是知道构成鸡尾酒的确切噬菌体组合。
作为Phagoburn研究的领导者之一，Resch表示，监管机构需要弄清楚如何监管这种快速演变的产品，然后疗法才能超越临床试验阶段。他希望噬菌体疗法能够像季节性流感疫苗一样对待，例如，季节性流感疫苗每年都会随着新流感病毒株的出现而更新。
Resch说，欧盟（EU）为Phagoburn研究贡献了380万欧元（520万美元）这一事实表明，它愿意考虑这种方法。从九月开始，法国、比利时和荷兰的研究人员计划招募220名烧伤患者，这些患者的伤口已感染了常见的细菌 Escherichia coli 或 Pseudomonas aeruginosa。患者将接受来自法国Romainville一家名为Pherecydes Pharma公司的噬菌体制剂，该公司已从污水或河水等来源中分离出1000多种病毒，并筛选了它们杀死病原菌的能力。为了降低产生耐药性的可能性，患者将接受由十几种以不同方式进入细菌细胞的噬菌体组成的鸡尾酒疗法。如果噬菌体治疗失败，患者将接受标准抗生素治疗。
Young说，尽管各国政府开始关注噬菌体疗法，但制药公司仍然不愿加入。由于噬菌体疗法已近一个世纪历史，公司很难将该疗法声明为知识产权，从而收回成本。Young表示，美国最高法院2013年反对天然基因专利的裁决可能也适用于从自然界分离的噬菌体。Pherecydes首席执行官Jérôme Gabard表示，该公司寄希望于开发和表征用于靶向特定细菌的精确天然噬菌体组合将是可获得专利的。
理论上，工程噬菌体可以获得专利。在上个月的ASM会议上，由剑桥市马萨诸塞理工学院的合成生物学家Timothy Lu领导的研究人员介绍了关于一种工程噬菌体的研究，该噬菌体被设计为使用名为CRISPR的DNA编辑系统，仅杀死抗生素耐药菌。噬菌体将DNA注入细菌，细菌将其转录为RNA。如果细菌抗生素耐药基因的一部分与该RNA序列匹配，一种名为Cas9的酶会切断细胞的DNA，从而杀死它。
在初步试验中，研究人员发现他们的噬菌体可以杀死超过99%的含有特定抗生素耐药基因序列的 E. coli 细胞，而对易感细胞则无影响。给感染了耐药大肠杆菌的蜡虫幼虫使用噬菌体，提高了蠕虫的存活率。研究人员现在开始在小鼠身上测试该系统（人体试验还很遥远）。
Gabard不认为噬菌体疗法会取代抗生素。但他表示，他可以预见监管机构会批准将其用于药物治疗失败的患者。一些患有抗生素耐药性感染的人正在自行采取行动。Kutateladze说，越来越多的欧盟患者前往格鲁吉亚接受噬菌体治疗。她补充说，一些欧盟国家的医生将患者样本送到Eliava研究所，然后研究所会寄回针对引起感染的细菌的特定噬菌体鸡尾酒。“当没有希望时，你会不惜一切代价，” Schmidt说。
与此同时，研究人员正在饶有兴趣地关注Phagoburn研究，希望它能为将该技术推向临床奠定基础。“我们只需要一个真正伟大的成功，这个领域就能真正打开局面，” Lu说。
本文经《自然》杂志许可转载。 该文章最初于2014年6月3日发表。