实验性药物第二次被证明可以减少与阿尔茨海默病相关的认知能力下降。 5月3日，制药公司礼来在新闻稿中宣布，其单克隆抗体多纳单抗在1736人参与的试验中，使部分参与者的精神衰退减缓了35%，这一比率与竞争对手药物仑卡奈单抗相当。 但研究人员警告说，在完整结果公布之前，关于该药物的临床用途以及适度的益处是否超过有害副作用的风险，仍然存在疑问。
与仑卡奈单抗一样，多纳单抗也以淀粉样蛋白为靶点，淀粉样蛋白被认为是通过在大脑中积聚并损害神经元而导致痴呆症。 内华达大学拉斯维加斯分校的神经科学家杰弗里·卡明斯说，试验结果为淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的关键驱动因素提供了强有力的证据。 他补充说：“从科学的角度来看，这些发现具有变革性的重要意义。” “它们非常棒。”
但芝加哥西北大学的神经学家马塞尔·梅苏拉姆则更加谨慎。 他说：“所描述的结果非常重要且令人印象深刻，但其临床意义令人怀疑。”他还补充说，这种适度的效果表明，除淀粉样蛋白外，还有其他因素导致阿尔茨海默病进展。 “我们正在走向一个新时代——值得欢呼，但这是一个应该让我们所有人都非常冷静的时代，要认识到不会有单一的灵丹妙药。”
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在新闻稿中，礼来公司表示，患有轻度阿尔茨海默病并接受多纳单抗治疗的人，在18个月内的临床衰退程度比接受安慰剂的人减少了35%，在执行日常任务的能力方面减少了40%。 该公司表示，将在7月份的会议上公布完整结果，并在同行评审期刊上发表。 它计划在未来两个月内向美国食品和药物管理局 (FDA) 申请批准。
有希望的治疗方法
FDA 的批准将使多纳单抗成为两年内第三种新的阿尔茨海默病治疗方法。 1 月，该机构加速批准了由马萨诸塞州剑桥市的渤健和东京的卫材生产的仑卡奈单抗。 1 11 月发表的一项研究表明，仑卡奈单抗在 18 个月内使 1800 名患者的认知能力下降减缓了 27%。 FDA 此前曾批准了同样由渤健和卫材生产的阿杜卡努单抗，理由是证据表明它可以减少大脑中的淀粉样斑块，尽管目前尚不清楚这是否会对该疾病患者产生有意义的临床益处。
礼来公司的多纳单抗试验与渤健公司的仑卡奈单抗试验不同之处在于，一旦参与者的淀粉样蛋白水平降至一定阈值以下，他们就会停止服用该药物。 卡明斯说：“理由是，如果目标消失了，为什么要继续射击？” 新闻稿称，大约一半的试验参与者能够在不到一年的时间内停止服用该药物。
华盛顿特区非营利智库国家健康研究中心的总裁戴安娜·祖克曼担心，停止用药可能会导致疾病反弹或恶化，就像许多精神科药物的情况一样。 她警告说，需要进行更长期的随访研究。 她说：“任何时候你做任何影响大脑的事情，你真的必须谨慎。”
礼来公司还发现，多纳单抗在另一种名为 tau 蛋白的大脑中含量适中的人身上效果最好，tau 蛋白也与阿尔茨海默病进展有关。 该公司计算了在 1182 名 tau 蛋白水平适中的试验参与者中的结果，但表示，当他们将这些患者与 552 名 tau 蛋白水平较高的人结合起来时，改善仍然具有统计学意义。
马萨诸塞州贝尔蒙特麦克莱恩医院的老年精神病学家布伦特·福雷斯特说，去除淀粉样蛋白也会影响 tau 蛋白，“这很令人着迷”：两种蛋白质之间的关系及其在疾病进展中的各自作用尚未完全了解。 他说：“如果我们能更好地理解这一点，我们也许就能理解为什么去除淀粉样蛋白可能会产生临床效果。”
出血和癫痫
与仑卡奈单抗一样，多纳单抗也带有很高的副作用风险，尤其是称为淀粉样蛋白相关影像学异常 (ARIA) 的一系列疾病，这些疾病可能导致癫痫发作和脑出血。 研究人员认为，抗体通过攻击淀粉样斑块，会无意中削弱大脑中的血管，并且这种影响在服用抗凝血药物的人群中尤其明显。 礼来公司的新闻稿称，接受多纳单抗治疗的人的 ARIA 发生率是接受安慰剂的人的数倍，并且试验中有三名患者在出现这种情况后死亡。
福雷斯特说：“副作用是我们目前所有人最关心的问题。”他领导了早期多纳单抗的试验，目前正在进行仑卡奈单抗的试验。 他补充说，轻度认知障碍患者的功能相当好，即使是三例死亡也可能足以表明副作用的风险超过了服用该药物的益处。
关于公告中缺失的信息，仍然存在疑问，包括多纳单抗在高 tau 蛋白水平的人群中是否有效。 祖克曼说：“这种通过新闻稿发布的方式真的很糟糕。”
此外，礼来公司发布的结果仅显示，相对于安慰剂组，认知能力下降速度有所减缓，而不是多纳单抗对个人下降的绝对速度有多大影响。 祖克曼说，目前尚不清楚这种差异是否足以让阿尔茨海默病患者及其家人注意到。
随着至少三种单克隆抗体即将上市，梅苏拉姆担心围绕它们的兴奋情绪会降低制药公司开发除淀粉样蛋白以外的阿尔茨海默病靶点药物的热情。 他说：“未来 20 到 25 年将被更好的淀粉样蛋白药物占据。” 阿尔茨海默病市场对制药公司来说很可能非常有利可图——例如，仑卡奈单抗每年的治疗费用超过 26,000 美元——但梅苏拉姆担心阿尔茨海默病药物的成本将给美国医疗保健系统带来压力。
尽管如此，初步结果“进一步证明，这种疗法将在正确的时间对正确的患者发挥一定的作用”，福雷斯特说。 “我对此持谨慎乐观态度。”
本文经许可转载，并于 2023 年 5 月 4 日首次发表。