麻醉与老年人的大脑

威廉·西伯当时正在他的花园里工作。不是吗？他确信自己刚才还在摘番茄。现在他似乎在某种康复医院里。而且人们看着他的眼神是不是有点奇怪？他们到底在干什么？

西伯，当时是一位 88 岁的退休儿科外科医生，他知道有些不对劲。正如几个月后他告诉他的儿子弗里茨的那样，他无法摆脱笼罩着他的可怕的迷雾般的困惑和偏执。

这种谵妄持续了大约一周。它始于一次相当常规的脊柱手术之后，目的是缓解由椎管狭窄（脊髓周围空间狭窄）引起的神经压迫。这个 45 分钟的手术按计划进行。他的麻醉师使用典型的药物混合物对他进行了镇静。

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在手术之前，西伯没有任何明显的认知困难。他和他的妻子在匹兹堡附近的一个退休社区里独立生活，仍然自己开车，并且每周阅读一本关于他最喜欢的历史和园艺主题的书。但是他在康复期间的经历“把他吓坏了”，弗里茨回忆道。“他知道他的行为，用他的话说，是‘疯狂的’。他对此无能为力，这让他很困扰。”

这也困扰着他的儿子。作为约翰·霍普金斯湾景医疗中心的麻醉科主任，弗里茨对此产生了专业的兴趣。在他父亲 2007 年的手术后不久，他加入了研究手术和麻醉对老年患者大脑影响的研究人员行列。几十年来，医生们一直有传闻称，老年患者在手术后会出现精神变化，从短期定向障碍到完全痴呆。但直到最近，他们才开始认真调查这些变化的普遍性、持续时间以及一系列潜在的原因、机制和可能的解决方案。

到目前为止，这些努力还没有找到任何确凿的证据表明麻醉或手术，或两者兼而有之，直接导致了术后认知问题。但间接证据正在积累。几个问题显得突出：如果这种联系是真实的，那么主要罪魁祸首是使人丧失意识的药物、手术压力还是可能伴随而来的脑部炎症？特定类型的麻醉是否比其他麻醉更有害？某些患者是否更容易出现与手术相关的认知能力下降？也许最关键的是，是否有办法避免任何潜在的负面影响？

迄今为止，已经出现了一些指导原则——其中包括在患者被推进手术室之前提供咨询和评估患者认知能力的重要性——但明确的答案来得还不够快。美国每年有超过 1700 万老年人接受手术。随着超过 7500 万婴儿潮一代进入他们的黄金时期，面临髋关节置换、心脏修复和各种其他手术的美国人数量肯定会上升。很快，更多的老年人及其家人将面临艰难的决定，因为他们试图在最佳治疗方案与认知能力和生活质量的潜在风险之间取得平衡。

从谵妄到痴呆？

研究人员在 20 世纪 90 年代开始认真探索手术和麻醉的潜在认知影响，主要关注两种结果：术后谵妄，其特征是暂时性定向障碍、幻觉和记忆问题，以及术后认知功能障碍。后者，即 POCD，包含一系列持久的缺陷，其中包括学习、记忆、注意力和抽象思维方面的问题。这些研究表明，术后谵妄非常常见，在 65 岁以上的患者中发生率高达一半，甚至更多患者表现出一些较轻微的意识模糊。他们还发现，POCD 影响了至少三分之一的老年患者，尽管由于没有标准的方法来测量或诊断它，因此已经证明很难确定。

2001 年，《新英格兰医学杂志》上的一项关键研究记录了更高比例的谵妄和 POCD，以及两者之间明显的重叠。杜克大学领导的一个团队测量了 261 名患者（所有年龄超过 50 岁）在冠状动脉搭桥术前后神经认知功能。他们进行的测试包括一些测试，用于测量这些人记住故事细节以及一系列数字和形状的能力，以及他们通过连续数字或字母画线的速度。

出院时，通常在手术后一周，超过一半的参与者在至少一项测试的认知领域中表现出至少 20% 的下降。许多人很快得到改善。六周后，仍有 36% 的人感到吃力；六个月后，不到四分之一的人感到吃力。但对于这些受试者中的相当一部分人来说，他们的认知问题持续存在或再次出现：手术五年后，返回接受测试的 172 名患者中有 42% 的人表现出认知能力下降的迹象。在出院时认知能力下降的患者中，这些损失是另一项研究中跟踪了五年的近 6000 名医疗保险患者的两到三倍。

此后的几年里，越来越多的研究表明，看似暂时的术后缺陷可能会在手术后几个月甚至几年后重新出现。“我们确实知道，在医院接受手术的患者发生谵妄的几率非常高，而且我们知道，这会增加患者日后认知能力下降的风险，”澳大利亚墨尔本圣文森特医院的麻醉研究员利斯贝斯·埃弗里德说。

去年，贝斯以色列女执事医疗中心和其他地方的研究人员试图量化这种风险。他们跟踪了 560 名年龄均超过 70 岁且最初被证明没有痴呆症的个体，他们正在接受全髋关节置换术或其他重大手术。他们发现，134 人（约占 24%）经历了术后谵妄。与未发生谵妄的参与者相比，发生谵妄的参与者在多年后更有可能表现出精神衰退。尽管两组平均都经历了一些认知能力下降，但在患有谵妄的组中，下降速度几乎快了三倍。然而，尚不清楚的是，这种下降是由谵妄引起的，还是谵妄表明存在某种潜在的大脑脆弱性，还是完全是其他原因造成的。

剂量与深度

在西伯背部手术几个月后，他面临膝盖手术。他的术后意识模糊已经完全消退，但他仍然感到担忧。“我不能再让那种事情发生在我身上了，”他告诉他的儿子。因此，弗里茨要求他父亲的麻醉师考虑使用局部麻醉，局部麻醉可以产生较轻的镇静作用，他认为，可能对他父亲的思维影响较小。她同意了，这个策略奏效了（尽管对于时间较长的手术来说，这并不总是可行的选择）。西伯没有出现谵妄，并且在住院两天后就“头脑清醒”地出院回家了，弗里茨回忆道。“这真的让我开始思考老年人的药物剂量是否存在问题。”

为了找出答案，2010 年，弗里茨和他的同事评估了 114 名其他方面健康的、接受髋部骨折手术的老年患者的谵妄情况。医生没有使用全身麻醉，而是通过脊柱注射不同剂量的丙泊酚。为了估计患者的麻醉深度，研究人员使用了所谓的双频谱指数 (BIS) 监护仪。该设备根据大脑的电活动来衡量意识水平，通过放置在头皮上的电极进行测量。他们发现，在手术后，通过 BIS 测量仅接受轻度镇静的患者——无论他们接受了多少麻醉——与其他人相比，术后谵妄的发生率降低了一半。换句话说，镇静深度而不是麻醉剂量预测了某人是否会经历谵妄。

然而，其他研究确实将麻醉剂量与谵妄联系起来。2013 年，香港中文大学的研究人员评估了 921 名接受重大手术的老年患者，其中只有一部分人接受了 BIS 监测，以确保他们保持最低限度的镇静状态。与未接受监测的组相比，接受 BIS 监测的患者在静脉注射丙泊酚时平均接受的剂量减少了 21%，吸入时平均接受的剂量减少了 30%。他们发生术后谵妄或在出院后三个月发生 POCD 的可能性也降低了 30% 以上。杜克大学麻醉师迈尔斯·伯杰（未参与这项工作）说，较低的麻醉暴露可能是“关键因素”。

然而，使情况复杂化的是，其他证据暗示，深度镇静有时可能保护患者的脑功能。2015 年，西奈山医院麻醉学、老年病学和姑息医学研究员斯泰西·戴纳和她的同事重新分析了 105 名接受静脉或吸入全身麻醉的大型手术老年人的 BIS 测量结果。他们发现，平均而言，手术后三个月，处于深度麻醉状态的时间延长 50% 的患者 POCD 发生率较低。深度镇静时间较长的人也表现出更多的爆发抑制，这是一种神经活动，其特征是几乎没有大脑功能，只是偶尔出现阵发性活动。戴纳的团队怀疑，深度镇静引起的持续性爆发抑制可能保护大脑免受创伤。

她的研究突出了一个核心问题，即麻醉剂是损害还是保护大脑。这种不确定性持续存在，很大程度上是因为研究人员仍然不完全了解麻醉剂的工作原理。一般来说，这些药物会减缓整个大脑的神经放电。但正如伦敦帝国学院生物物理学和麻醉学研究员尼克·弗兰克斯解释的那样，有些药物还会增强沿着使我们昏昏欲睡的通路上的神经活动。在另一个层面上，研究表明，麻醉剂会扰乱神经递质通常与其受体相互作用的方式。日内瓦大学的研究员拉斯洛·武茨基茨表示，许多常见的麻醉剂，包括七氟醚和丙泊酚，会与调节记忆、注意力和注意力的受体结合，甚至可能重新连接对这些功能至关重要的连接。

动物研究一致表明，一些全身麻醉剂会损伤神经元，改变允许神经细胞交流的树枝状树突，并引发学习问题。但他们也表明，其他药物可能保护大脑免受损伤。可能是动物的年龄有助于确定任何神经元变化的持久性。例如，武茨基茨认为，年轻、发育中的大脑足够灵活，可以补偿或逆转麻醉引起的改变 [见下文“儿童的风险如何”]。戴纳说，术后认知问题可能源于多种因素，“这是使理解人类模型如此令人困惑的原因之一”。

与炎症的联系

西伯从他的第二次手术中迅速康复，但在几年后开始出现痴呆症的迹象。他的精神能力持续恶化，直到 2015 年去世。西伯的轨迹——术后出现的认知困难，然后消退并最终复发——与许多患者的情况相符。鉴于关于麻醉的大量未解答的问题，他的儿子像许多其他专家一样，开始考虑手术本身以及一个推测的后果：神经炎症等因素。

炎症是我们身体对创伤的自然反应——免疫细胞释放化学物质来帮助愈合损伤、阻止入侵者并保护我们免受进一步伤害。但有时这种防御机制会出错，在只需要少量激增时发动全面战争。现在许多研究人员认为，手术会引发脑部炎症，进而产生认知问题。“手术会造成炎症性损伤，然后这种损伤会重定向到大脑，”宾夕法尼亚大学的麻醉研究员罗德里克·埃肯霍夫说。

一系列研究表明，啮齿动物对手术表现出强烈的炎症反应，这增加了他们患 POCD 相关脑损伤的风险。2016 年，一项小鼠研究发现，手术引发了大脑记忆中心的炎症，这损害了动物回忆熟悉的小鼠的能力，以及其他测试。相比之下，当动物仅接受麻醉而没有手术时，它们没有表现出记忆问题。同一项研究报告称，被设计为缺乏正常炎症反应或在手术期间接受抗炎药的小鼠也可以避免这些认知代价。

不幸的是，在人类身上，研究结果不太直接。例如，如果神经炎症导致认知问题，那么简短、相对非侵入性的手术可能风险较小。但在 2015 年的一项初步研究中，老年病学主任潘新欣和她在纽约长老会皇后医院的同事比较了数十名老年人在接受腹腔镜结肠手术（切口小）或侵入性更强的结肠手术后的精神结果。他们发现，几乎一半的患者都经历了 POCD，并且两组的发生率基本相同。同样令人困惑的是一项中国研究，研究人员随机分配老年膝关节手术患者接受帕瑞昔布（一种抗炎药）或生理盐水加全身麻醉。他们发现，帕瑞昔布组表现出较少的炎症标志物，并且术后一周 POCD 的发生率降低了一半。三个月后，差距缩小，这让人怀疑炎症在多大程度上长期损害认知。

其他研究表明，慢性心脏病、高血压和阿尔茨海默病等疾病与神经炎症有关。在患有这些疾病的人中，他们已经更容易出现认知能力下降，通过手术或药物引发额外的炎症可能会加速正在进行的过程。2013 年，埃肯霍夫和他在宾夕法尼亚大学的同事探索了这一想法，研究了手术和麻醉对正常小鼠与基因工程改造为患有阿尔茨海默病样痴呆症的小鼠的影响。他们发现，手术导致基因改造小鼠出现严重的学习和记忆问题。但正常小鼠的手术和两组的麻醉对认知能力没有显着影响。

去年，凯蒂·J·申宁和她在俄勒冈健康与科学大学的同事回顾性分析了两项研究的数据，并将 182 名在全身麻醉下接受过一次或多次手术的老年人与 345 名从未接受过手术或至少避免了全身麻醉的同龄人进行了比较。他们发现，接受全身麻醉的组在七年内平均表现出明显更差的认知能力，并表现出脑萎缩和脑室扩大——脑腔扩大与痴呆症有关。在携带 APOE4 等位基因的手术患者中，这些变化最为明显，APOE4 等位基因是一种增加患阿尔茨海默病风险的基因变异。

“也许受影响最大的人已经面临认知能力下降的风险，并且可能已经在下降，”麻醉学和围手术期医学研究员申宁说。“也许在他们经历重大生活压力（例如手术）之前，这种情况一直未被认识到，而手术之类的压力将他们推下了悬崖。”

降低您的风险

西伯的手术最终是否导致了他的痴呆症？他的儿子不能排除他父亲一直有风险并且无论如何都会恶化的可能性。“老年人的问题部分在于，您观察到的是更长的衰退轨迹的一部分，”戴纳说。“因此，要理解这个人是仅仅有正常的与年龄相关的变化，还是有与手术和麻醉相关的实际问题，可能有点棘手。”

无论原因是什么，术后认知问题都给患者及其家人带来了严峻的挑战。约翰·霍普金斯记忆和阿尔茨海默病治疗中心联合主任埃丝特·吴描述了一种非常常见的场景：一位老年人接受了常规手术，最终要么依赖家人，要么需要辅助生活设施。在此之前，专家们正在推荐几种可能有助于降低术后谵妄和 POCD 风险的策略。

首先，应以坦诚的方式告知老年患者及其家人可能的风险，并让他们了解任何非手术选择。对于那些面临手术的人，西伯提倡术前筛查轻微的认知障碍。那些表现出认知变化迹象的人将受益于遵守循证指南，例如术后增强康复，其目的是通过咨询、减轻生理压力和标准化麻醉方案（例如使用较低剂量或较少镇静）来减少手术并发症。即使是简单的策略——例如确保老年患者始终在床边备有眼镜或助听器——也有助于减少定向障碍。同样，如果允许患者在康复期间自行醒来而不是被叫醒，他们可能会感觉不那么不安。

研究人员强调，手术、麻醉、POCD 和痴呆症之间可能存在的联系不应吓退任何人，让他们不敢接受可以改善健康或生活质量的手术。相反，他们希望最大限度地提高患者的预后。多伦多大学的麻醉研究员贝弗利·奥瑟说，手术后说“奶奶手术后就一直不太对劲”是不可接受的：“仅仅存活是不够的——我们希望他们能够茁壮成长。”

儿童的风险如何？

需要手术的儿童是否面临与老年患者相同的认知风险？一些流行病学研究表明，早期接触手术和麻醉可能会在日后导致神经发育问题，但最可靠的研究往往表明没有长期的认知后果。

2016 年，隶属于默多克儿童研究所和澳大利亚墨尔本皇家儿童医院的麻醉和疼痛管理研究员安德鲁·戴维森和他的同事研究了 700 多名婴儿时期接受腹股沟疝手术的儿童的认知结果。这些婴儿随机接受了脊髓麻醉或全身麻醉，时间略低于一小时。当研究人员在大约一年后重新评估这些幼儿时，两组在认知、语言、运动技能、行为以及社交或情感技能测试中表现同样出色。“在两岁时，没有任何区别，”戴维森说。“但这并不意味着在其他神经认知领域没有一些影响，”他补充说，并指出这些孩子长大后将再次接受评估。

在去年发表的另一项研究中，哥伦比亚大学儿科麻醉学研究员莉娜·孙和她的同事追踪了 105 名在三岁生日前接受择期疝气手术并接受全身麻醉（中位时间为 80 分钟）的儿童。五到十二年后，研究人员在智商、记忆力、注意力、学习能力、运动功能和语言方面将这些儿童与他们未接触过的兄弟姐妹进行了比较。同样，两组的认知评分相似。

孙说，这项研究应该“让有健康孩子接受短暂手术的父母非常放心”。然而，需要多次或长时间手术的儿童可能会经历更持久的神经变化。事实上，FDA 最近发布了一项安全警告，指出在非常年幼的儿童中长期或频繁使用全身麻醉可能会损害他们的大脑。孙说，在这种情况下，“我们不能一概而论地说没有问题”，但目前的研究正在解决潜在的风险。 —A.A.