1962年，一位名叫詹姆斯·尼尔的人类遗传学家提出了一个假设，以解决一个令人困惑的进化难题。现在被称为2型糖尿病的疾病——他认为是由某个未被识别基因的单一变异引起的——可能导致衰弱的症状，包括失明、心脏病和肾功能衰竭。它也可能影响人们的生育年龄。在古代人类中，当没有治疗方法时，这些特征可能会阻止受折磨的个体寻找配偶、生育子女并将致病基因传给后代。换句话说，自然选择应该已经消除了该基因，从而消除了这种疾病。
然而，这种疾病很常见，而且越来越普遍。尼尔想知道，携带如此衰弱基因的人们是如何生存下来的，以及为什么以血液中糖葡萄糖水平异常升高为特征的糖尿病变得越来越普遍？
尼尔花费了大量时间研究土著居民，例如亚马逊地区的亚诺玛米人，他们与其他现代人一样，基因库中可能也有与糖尿病相关的基因变异，但几乎从不患糖尿病或肥胖症。（肥胖会增加患2型糖尿病的风险。）土著人民与发达社会人民之间的对比给了他一个想法。他认为，在遥远的过去，很可能存在食物短缺的时期，导致饥饿甚至普遍的饥荒。尼尔写道，携带一种基因变异的人，这种变异使他们的身体在“食物摄入和/或利用方面特别有效”，会将更多的稀缺卡路里储存为脂肪。在饥荒时期，额外的脂肪会给携带这种所谓的节俭基因的个体带来生存优势。然而，在富足的时代，例如今天，同样的特征会导致体重过度增加和糖尿病。
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节俭基因假说受到了批评，但半个世纪以来，它以这样或那样的形式一直存在。我们的身体可以在基因上被编程为储存脂肪，而我们现代富足的饮食和久坐不动的生活方式可以将这种程序推向极致，这种观点促使人们对可能导致糖尿病和其他与肥胖相关的疾病（高血压）、非酒精性脂肪肝和心脏病）的节俭基因进行了大量研究。但该假说的批评者认为，古代人类的饥饿发生得太少，而且持续时间太短，无法选择有利于脂肪储存的基因，而且尚未发现明确的节俭基因。
然而，最近，我们两人深入研究了我们的进化过去，并找到了确凿的证据，证实了尼尔假说的本质——单个基因的突变使现代人类在卡路里方面变得节俭。我们认为，这种突变发生在数百万年前的古代猿类身上，并使它们能够在长期饥饿中生存下来。如果我们是正确的，我们的假设也可能有助于揭示这些猿类是如何进化成最早的人类祖先的，并且它可能准确地指出一个导致许多现代主要疾病的基因。
回到非洲
起初，尼尔和其他科学家认为，节俭基因出现在非洲东部平原上漫游的古代人类身上。但我们的故事开始得更早，那时猿类对地球来说还是相对较新的物种。这是一个关于全球气候变化、饥荒和生存斗争的故事。
最早的猿类大约在2600万年前从与猴子的共同祖先进化而来，可能在非洲东部。那些猿类中最著名的是Proconsul，它们像猴子一样用四肢行走并在树上生活，但体型较大，没有尾巴，头骨和大脑也更大。当时，非洲是一个热带伊甸园，到处都是落叶林和雨林，猿类主要以水果为食。生活在那里的猿类繁衍生息，种类繁多，从化石记录中已鉴定出多达14种猿类。
然而，世界正在逐渐变冷。极地冰盖扩大，海平面下降。到2100万年前，非洲曾像今天的澳大利亚和南极洲一样是一个岛屿大陆，通过一系列陆桥中的第一个与欧亚大陆相连。根据我们（安德鲁斯）和其他人在土耳其、德国和西班牙的化石挖掘，长颈鹿、大象、羚羊甚至土豚都从非洲迁移到欧亚大陆。猿类是移民之一。到1650万年前，诸如Griphopithecus和Kenyapithecus之类的猿类生活在现代土耳其Paşsalar村庄附近的一个遗址。
在欧洲，新来的猿类最初在亚热带常绿森林和潮湿的阔叶林中蓬勃发展，部分原因是水果充足。它们分化成至少五个属的八个物种，包括Dryopithecus和Ankarapithecus。安德鲁斯和他的同事从Paşsalar附近1650万年前的沉积物中得出结论，认为季节性气候类似于现在的印度北部，夏季季风雨季过后是漫长、干燥的时期和凉爽、无霜的冬季。
随着全球变冷持续和气候变得更加干燥，森林让位于稀树草原，水果在冬季变得稀缺。通过20世纪80年代和90年代进行的化石挖掘，安德鲁斯发现证据表明，化石猿类生活在地面上而不是树上，这将有助于它们扩大活动范围并更有效地觅食。对化石牙齿磨损和牙釉质增厚的研究向他表明，饥饿的猿类已转向块茎和根等后备食物。
最终，欧洲猿类在冬季开始挨饿。在Paşsalar，安德鲁斯和现在在亚利桑那州立大学的杰伊·凯利发现了年轻成年Kenyapithecus kizili化石，它们的门牙显示出明显的条纹，表明间歇性的饮食压力或饥饿。其他古生物学家发现，生活在西班牙瓦莱斯-佩内德斯盆地的1200万至900万年前的Dryopithecus猿类的牙齿上也有条纹。一直以来，天气越来越冷，到大约700万年前，欧洲猿类已经消失了。
或者看起来是这样。现在的化石证据表明，一些欧洲猿类前往亚洲，成为长臂猿和猩猩的祖先，而另一些则返回非洲，进化成非洲猿类和人类。从欧亚大陆迁徙到非洲的一个可能的候选者是K. kizili，它的牙齿和下颚与居住在非洲东部晚两年百万年的猿类Kenyapithecus wickeri的牙齿和下颚相似。
基因证据证实了欧洲艰难时期的化石证据，这两个证据线索共同促使我们以新的形式复兴了节俭基因假说。我们的假说围绕着一个基因展开，该基因在许多动物中产生一种叫做尿酸酶的酶。然而，在所有现代大型猿类（大猩猩、猩猩、黑猩猩和倭黑猩猩）和所有现代人类中，该基因都发生了突变，阻止了尿酸酶的产生。此外，这两个群体都拥有相同突变形式的基因，这表明人类从我们与大型猿类共同的祖先那里继承了该基因。通过使用一种称为分子钟的方法分析尿酸酶基因在进化过程中发生的变化，日本早稻田大学高等研究院的高畑尚之和他的同事，以及佐治亚理工学院的埃里克·高切独立地确定，大型猿类和人类的共同祖先生活在1700万年前至1300万年前之间——正是欧洲猿类正在努力在季节性饥荒中生存下来的动荡时期。
另一次突变分别使小猿（长臂猿）祖先中的尿酸酶基因沉默，它们可能在同一时期生活在欧洲。这些发现共同向我们表明，禁用尿酸酶有助于古代欧洲猿类在饥荒中生存。问题是，它究竟是如何帮助的？
好时光，坏时光
尿酸酶突变如何在饥荒时期预防饥饿的线索最终来自对高血压和心脏病根源的另一项研究。在大多数动物中，尿酸酶会分解一种叫做尿酸的物质，尿酸是代谢某些食物时产生的废物——也就是说，转化为细胞所需的燃料和原材料。猿类中的古代突变会削弱这种酶，从而导致尿酸在血液中积聚。
乍一看，这种积聚似乎有害而不是有益，因为过量的尿酸会以晶体的形式沉淀在关节中，导致痛风，或在肾脏中产生结石。然而，在正常情况下，人类和猿类可以足够快地通过尿液排出尿酸，以至于突变只会适度升高尿酸水平。事实上，现代非洲猿类的尿酸水平确实略高于其他动物，就像保持古代生活方式的土著人类（如亚诺玛米人）一样。
然而，在采用西方饮食和久坐不动习惯的社会中，平均尿酸水平正在飙升。医生们也知道，肥胖者和心脏病患者血液中的尿酸水平高于精瘦、健康的人，就像他们经常有胆固醇和甘油三酯升高一样。
有影响力的弗雷明翰心脏研究的作者对患者进行了数十年的监测，并使用统计数据来确定哪些物质真正导致了心脏病。他们在1999年报告说，尿酸升高本身并不会引起该疾病。相反，他们认为，高血压会增加患心脏病的风险，而且它恰好也会升高尿酸水平。
然而，这个结论让我们中的另一位（约翰逊）感到不安，因为作者违反了生物科学中的一个基本原则：他们在没有在实验动物身上测试他们的假设的情况下得出了结论。与约翰逊合作的医生玛丽尔达·马扎利着手进行了这样一项研究。约翰逊的团队在几年前报告说，大鼠的轻微肾脏损伤可能导致高血压。马扎利检查了使用一种阻止尿酸酶的药物升高尿酸水平是否会升高血压或损害肾功能。在早期的实验中，我们发现升高尿酸并没有引起明显的肾脏损害，因此我们预测这种升高不太可能影响血压或肾脏。但马扎利报告说，大鼠患上了高血压，这让我们所有人感到震惊。
约翰逊和他的同事随后进行了一系列研究，表明大鼠尿酸水平升高通过两种机制导致高血压。起初，尿酸迅速起作用，引起一系列统称为氧化应激的生化反应，这些反应会收缩血管，迫使心脏更用力地泵血以循环血液并升高血压。降低尿酸可以逆转这种效应。然而，持续过量的尿酸会导致肾脏持续的低度损伤和炎症，这使得肾脏更难排出盐分。反过来，这会导致高血压，可以通过低盐饮食逆转，但不能通过降低尿酸逆转。
为了了解人类对尿酸升高是否也有相同的反应，约翰逊和当时在贝勒医学院的儿科肾脏病学家丹·费格测量了新诊断出高血压的肥胖青少年的尿酸，令他们惊讶的是，其中90%的人的尿酸都升高了。然后，在一项临床试验中，他们用一种叫做别嘌呤醇的降尿酸药物治疗了其中30名患者。在尿酸水平显著下降的患者中，该药物使85%的患者的血压恢复正常。其他初步研究也重复了这些结果，约翰逊和费格在2008年的《美国医学会杂志》上报告了这些结果。然而，在我们能够相信使用药物降低尿酸可以缓解新诊断出的高血压之前，我们还需要进行一项大型临床试验。
无尽的盛宴
由于高血压往往继发于肥胖和不活动，约翰逊想知道尿酸是否不仅会引发高血压，还会引发肥胖本身。在思考这个问题时，约翰逊采取了长远的眼光。他考虑了我们的进化前辈，从啮齿动物到猿类，如何在盛宴和饥荒之间来回切换时调整他们的代谢。
在自然界长期的食物短缺期间，生存法则通常是“最胖者生存”。哺乳动物增加脂肪储备以增加它们在冬眠中生存的几率，鸟类增肥以度过漫长的迁徙，而帝企鹅则增加体重以便在严酷的冬天筑巢。当这些动物感觉到艰难时期即将来临时，它们会被驱使去觅食、狼吞虎咽并使自己发胖。
鸟类和哺乳动物在这些时候也会自然而然地转变为糖尿病前期状态。通常，当身体消化碳水化合物时，会产生葡萄糖，葡萄糖会在血液中积累。胰腺通过释放胰岛素来做出反应，胰岛素会向肝脏和肌肉发出信号，将葡萄糖转化为一种类似淀粉的储能分子，称为糖原。然而，当食物稀缺时，动物必须坚持觅食才能生存，而它们的大脑需要稳定的葡萄糖供应才能做到这一点。因此，从松鼠到莺，饥饿的动物都会经历代谢变化，使身体细胞开始忽视胰岛素的提示。这种“胰岛素抵抗”使稀缺的葡萄糖留在它们的血液中以供应它们的大脑。
约翰逊和其他人意识到，一定存在一种开关，可以提醒动物的身体既要变胖又要变成糖尿病前期，他开始称之为“脂肪开关”。由于鸟类、熊和猩猩狼吞虎咽地吃水果以储存脂肪以备不时之需，他怀疑果糖（果糖）可能会拨动那个开关。当时都在约翰逊实验室的石本拓二和米格尔·拉纳斯帕对小鼠进行的实验表明，情况确实如此。与饮食更健康的小鼠相比，高果糖饮食的小鼠吃得更多、运动得更少，而且它们往往会积累脂肪。这种积累部分是因为果糖会减弱激素瘦素的作用，瘦素会告诉大脑该停止进食了。
果糖与其他糖类不同，它在细胞内分解时会产生尿酸，约翰逊想知道尿酸是否会介导果糖的某些作用。为了找出答案，当时在约翰逊小组的中川贵彦给大鼠喂食了高果糖饮食，并给其中一半的大鼠服用了别嘌呤醇以降低尿酸。该药物降低了大鼠的血压，证实了该小组早期的结果。与此同时，它阻止了代谢综合征的许多特征，代谢综合征是一组包括低水平HDL（“好”胆固醇）、高血糖、甘油三酯升高、腹部脂肪过多和高血压的疾病。在一项针对实验室培养的人肝细胞的独立研究中，研究人员发现降低尿酸可以阻止细胞将果糖转化为脂肪。
一幅清晰的图景正在浮现。高果糖饮食会拨动脂肪开关，而大型猿类和人类缺乏功能正常的尿酸酶会导致尿酸水平升高，从而放大果糖的作用。这种组合有助于引导人们走上代谢综合征的道路，代谢综合征会增加患心脏病、中风和糖尿病的风险。
持久的改变
2008年6月，随着这幅图景的出现，约翰逊拜访了伦敦自然历史博物馆的安德鲁斯，安德鲁斯当时正在领导猿类和人类进化方面的研究工作。几个小时以来，我们想象着一个突变的尿酸酶基因，导致尿酸酶的缺失，可能如何在地球气候变冷时帮助现已灭绝的猿类生存下来。约翰逊提出，这种功能正常的尿酸酶的缺失以及由此导致的尿酸水平升高，将有助于猿类将水果转化为脂肪，并在1500万年前中新世中期冬季开始变得寒冷干燥时，为它们提供生存优势。然后，安德鲁斯提供了一个重要的见解。尽管非洲正在变冷，但它仍然足够炎热，可以支持热带榕树，这些榕树分布广泛，并且全年结果，就像现在的黑猩猩、大猩猩和猩猩一样，非洲猿类将能够全年吃水果，尤其是无花果。但随着欧洲从亚热带变为温带，榕树变得稀少，并且在冬季停止结果。结果，欧洲猿类经常挨饿。
我们假设，一种禁用尿酸酶的突变将使欧洲猿类能够将果糖转化为脂肪以备不时之需。那些猿类的后代将在几百万年后将这种突变带到非洲，比剩下的非洲猿类更能够应对饥荒。如果那些古代欧洲猿类随后在竞争中胜过当时的非洲猿类，那么它们就是今天非洲猿类和人类最有可能的祖先。而产生尿酸酶突变基因正是詹姆斯·尼尔长期以来一直在寻找的节俭基因。
悬而未决的问题
尽管我们和其他人收集了广泛的证据，但我们关于沉默的尿酸酶基因是一种节俭基因的假设尚未得到证实。一些研究人员通过寻找可以解释肥胖症和糖尿病流行的基因多态性（基因变异）来广泛搜索节俭基因。他们发现了一些使人们易患这些疾病的基因，但没有一个可以解释这种流行病。然而，对多态性的寻找会错过沉默的尿酸酶基因，因为它不会发生变异；所有人类都拥有它。怀疑论者还认为，只有当肥胖为古代人类提供优势时，节俭基因才会进化出来。但沉默的尿酸酶在数百万年前进化出来是为了帮助人类的猿类祖先避免饥饿，而不是使它们肥胖。
还有人说，如果我们都有节俭基因，那么今天人类的肥胖症会更加普遍。然而，根据约翰逊对大型猿类和以天然饮食为生的亚诺玛米人的研究，沉默的尿酸酶本身只会轻微升高血液尿酸水平。相反，我们认为，该基因使尿酸水平能够对西方饮食中的两种食物类型做出反应而飙升：那些产生尿酸的食物，如啤酒，以及那些含有或产生大量果糖的食物。后者包括蜂蜜和加工食品，这些食品中含有大量的食糖或高果糖玉米糖浆（它们都含有葡萄糖和果糖）。当尿酸水平飙升时，我们更容易患上肥胖症和糖尿病。
2014年，高切、当时在高切团队的詹姆斯·T·克拉泽和约翰逊团队的拉纳斯帕报告了一些迄今为止最强有力的实验室证据，表明突变尿酸酶是一种节俭基因。在推断出长久以前的灵长类动物、猪、大鼠和狗等哺乳动物及其共同祖先的尿酸酶基因的DNA序列后，他们对人类肝细胞进行基因工程改造，以产生相应的酶。他们在2014年发表在《美国国家科学院院刊》上的报告称，随着祖先猿类的进化，古代尿酸酶的活性越来越低，直到在人类和大型猿类的共同祖先中完全丧失。这种丧失会使猿类和人类更擅长储存脂肪和释放葡萄糖以供应大脑，并且会在食物稀缺时为它们提供生存优势。
然而，对我们假设的最终检验将来自降低人类尿酸水平的试验。迄今为止的初步试验表明，使用抗痛风药物降低尿酸可以降低血压、降低胰岛素抵抗、减缓肾脏疾病和预防体重增加。但仍然需要更大规模的试验来证明突变尿酸酶实际上是一种节俭基因。
削减糖分
如果功能受损的尿酸酶是节俭基因，那么预防肥胖症、糖尿病和心脏病可能需要治疗升高的尿酸以及治疗高胆固醇或甘油三酯升高。从长远来看，甚至可能可以使用新的基因编辑方法来回收人类尿酸酶，以便我们可以更有效地分解尿酸，而不是仅仅将其排出体外。
然而，在那之前，我们可以通过锻炼和采用更健康的饮食来保持体重并预防疾病。蜂蜜和食糖都提供果糖，数千年来，无论富人吃它们的地方，他们都会变得肥胖，并且经常患上痛风。近几十年来，随着我们向包装食品中添加越来越多的食糖和高果糖玉米糖浆，肥胖症和糖尿病急剧增加，我们血液中的平均尿酸水平也有所升高。通过大幅减少果糖摄入量——并从新鲜水果中获取大部分果糖，新鲜水果中含有维生素C和抗氧化剂等物质，可以中和果糖和尿酸的影响，我们应该能够保护自己免受多种疾病的侵害。出于这些原因，美国心脏协会在权衡科学依据后，建议将女性的糖摄入量削减至每天6茶匙，男性削减至每天9茶匙。即使更少也会更健康。
在尼尔开创性工作五十年后，我们现在可能知道了他至少一种节俭基因的身份，而且它很可能在当今肥胖症和糖尿病的双重流行病中发挥了重要作用。节俭确实是一种美德，但当涉及到新陈代谢时，好事也可能会过头。