DNA 有一个棘手的问题。它的长度是容纳它的细胞的数千倍，这种由 A、T、G 和 C 组成的复杂链必须将自身折叠成一个紧凑的包裹。但是，这种细长的双螺旋分子不能随意塞入，以免最终缠结成团。更重要的是，细胞需要链的某些片段——特定的基因——保持对蛋白质制造机制的可访问性，同时将其他片段隐藏起来并关闭。这就像用一团乱麻玩俄罗斯方块。
含有细胞核的“真核”细胞，即人类、植物和动物中发现的细胞类型，依赖于化学标签和专门蛋白质之间的复杂相互作用，以提供关于开启哪些基因以及何时开启的指令——一种称为表观遗传学的系统。几十年来，科学家们认为表观遗传调控是真核细胞独有的，而较简单的细胞（如细菌）则缺乏这种调控。但一系列新的发现挑战了这一观点。
加州大学圣塔芭芭拉分校的微生物学家大卫·洛说：“细菌比任何人意识到的都复杂得多。”
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密歇根大学生物化学家乌尔苏拉·雅各布和彼得·弗雷多利诺的新研究表明，DNA 结合蛋白和一种名为多聚磷酸盐的古老分子之间的相互作用有助于大规模地开启和关闭细菌的基因。这些发现不仅告诉科学家们更多关于这些生物体的基本生物学知识，而且还可以帮助研究人员微调用于生物技术的基因工程细菌，甚至有助于开发新的抗生素。
弗雷多利诺说：“细菌携带了自身毁灭的种子，我们或许能够解除抑制，让[这些种子]不再被压制。”
长期以来，人们都知道真核细胞使用多层调控，控制哪些基因处于活跃状态以及每个基因制造多少特定蛋白质。另一方面，细菌 DNA 通常在教科书中被描绘成一条惰性的长链，等待被转录。这种观点在 1994 年开始瓦解，当时洛发现一种名为甲基的化学标签可以阻止细菌的转录——科学家们曾认为这是真核细胞独有的。
多年来，出现了更多的相似之处。例如，真核细胞将化学标签和称为组蛋白的蛋白质附着到基因组的某些部分，以将其隐藏起来。去年，弗雷多利诺的实验室表明，细菌使用类似的策略：研究人员鉴定出 200 个区域在大肠杆菌基因组中，这些区域使用化学标签和称为核样相关蛋白 (NAP) 的结构被沉默。
在EMBO 期刊最近的一项研究中，弗雷多利诺证明，NAP 以类似的方式沉默了大肠杆菌和枯草芽孢杆菌等远缘物种的细菌基因组的特定部分。NAP 充当支架，DNA 的一部分围绕其缠绕，使得细胞的蛋白质制造机制在物理上无法访问该部分的基因。这种效应对于细菌至关重要：它允许它们封闭已楔入细菌基因组的外部 DNA 和病毒片段，并允许它们在不需要时隔离很少使用的基因。
然而，NAP 并非单独工作。为了确定是什么触发它们关闭 DNA 的某些部分，弗雷多利诺和雅各布将注意力转向了多聚磷酸盐。这种分子曾被地球早期生命用于能量储存，并在细胞中进化出多种功能。2020 年，雅各布发现，无法合成多聚磷酸盐的突变大肠杆菌在外源基因中表现出更高的活性——并且这种活性在 DNA 损伤引起的细胞死亡中起着关键作用。
最近，在科学进展中，雅各布和弗雷多利诺表明，带负电的多聚磷酸盐通过称为液-液相分离的过程与带正电的 NAP 结合，在该过程中，超高密度蛋白质组凝聚成微小的液滴。随着越来越多的多聚磷酸盐附着到 NAP 上，多聚磷酸盐、NAP 和 DNA 通常分散的结构变得有序。正如油滴即使在充分混合的油醋汁中也能形成一样，蛋白质、DNA 和多聚磷酸盐的液滴也可能在细菌细胞中凝结——这会阻止基因组的某些部分被转录。该过程不需要额外的辅助蛋白质，并且当多聚磷酸盐水平下降时可以逆转。
莱顿大学生物化学家雷姆斯·达姆说，这些研究是理解细菌表观遗传学的重要一步，他没有参与这两项研究。“我们有充分的理由相信，这些基因嵌入其中的全局结构决定了它们的活跃程度，”他说。“这真的是非常新的——而且非常热门——这意味着我们必须以不同的眼光看待我们感兴趣的系统。”
弗雷多利诺说，当他专注于生物技术的同事们第一次了解到这些结果时，他们开始利用这些知识将工程基因插入到细菌基因组中优化蛋白质生产的位置。他说，这个过程已经从“碰碰运气，但愿最好”变成了一种几乎每次都奏效的可靠策略。
在麻省理工学院，生物化学家彼得·德顿正在研究科学家如何利用这些机制制造新的抗生素。他和世界各地其他实验室的工作表明，细菌会开启和关闭基因以帮助感染宿主并抵抗抗生素。德顿设想了一种小分子，它可以干扰这一过程，并使细菌的增强感染特性或抗生素耐药性基因保持关闭状态；另一种选择是破坏多聚磷酸盐与 NAP 结合的能力。这不会直接杀死细菌，但会降低它们致病的能力，并使它们更容易受到免疫系统攻击。“那里有巨大的潜力，”德顿说。“抗生素靶点迎来了一个全新的世界。”
雅各布说，细菌表观遗传学是抗生素开发的绝佳重点，因为它的机制在许多细菌物种中是共享的，但使用的蛋白质与真核细胞使用的蛋白质从根本上不同。雅各布说，这意味着研究人员可以专门针对细菌蛋白质，并避免干扰人体自身的表观遗传过程：“这是一种无需杀死细胞即可预防疾病的方法。”