卡介苗（bacillus Calmette-Guérin vaccine）——即抗结核病的疫苗，或简称 BCG——是世界上仍在使用的最古老的疫苗。非洲和亚洲数百万婴儿每年都接种该疫苗。
该疫苗可有效预防结核病 (TB)， 结核病是全球传染病死亡的主要原因，仅次于 新冠。其研发始于 1900 年法国里尔，当时军医阿尔伯特·卡尔梅特 (Albert Calmette) 与兽医卡米耶·介兰 (Camille Guérin) 合作，以了解结核病是如何传播的。该团队在马铃薯片上培养结核杆菌，发现将微生物从一片转移到新鲜的另一片上几次后，它们的毒力会随着时间的推移而降低。研究人员开始用这种活的、减毒的结核病菌株为小牛接种疫苗，以保护牛。到 1921 年，经过 231 代传代后，结核病菌株变得稳定且对他们测试的所有动物都无毒。
当时，在有结核病患者的法国家庭中出生的儿童，在出生后第一年内死于该疾病的几率为 25%。因此，在 1921 年，卡尔梅特和介兰给一个出生在结核病家庭的孩子接种了第一剂卡介苗，孩子活了下来。1924 年，一项针对 5000 多名法国儿童的大型临床试验表明，卡介苗疫苗在预防出生后第一年内的死亡方面具有 93% 的功效。因此，它在法国和世界各地被广泛采用。随着时间的推移，不同的国家开发了不同的疫苗菌株。
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在这场对抗结核病的进展中，发生了一些意想不到的事情。人们发现，卡介苗似乎除了预防结核病死亡之外，还能提供其他益处。1927 年对非常年幼的瑞典儿童进行的一项试验表明，卡介苗在 1931 年降低了早期生命死亡率，而这种益处无法仅用结核病死亡人数的减少来解释。报告这些结果的研究员卡尔·内斯隆德 (Carl Naeslund) 认为，卡介苗可能会触发某种“非特异性”免疫——这意味着它也通过未知的方式预防其他死因。
自疫苗首次研发以来的一个世纪里，基于实验室的免疫学研究、流行病学调查和临床试验都证明了这些非特异性效应似乎是真实且可靠的。其他活疫苗，如麻疹疫苗，也显示出非特异性效应，尽管研究最多的还是卡介苗。
除了预防各种感染外，研究人员开始发现卡介苗还可以调节其他免疫系统失调疾病的风险，包括 1 型糖尿病、癌症、多发性硬化症和阿尔茨海默病。关于这种广泛作用的说法一直存在争议，但近年来争议有所减少。然而，关于哪些患者群体以及哪些疾病，卡介苗的非特异性效应可能会产生有意义的临床益处，仍然存在疑问。
虽然由于疫苗的专利早已过期，资金有限且几乎没有制药公司的兴趣，但还需要更多的临床试验来解决这些问题。从基础科学的角度来看，研究人员也在努力阐明卡介苗发挥作用的机制，以便利用这些知识来开发更好的疫苗，从而赋予更广泛的免疫力。
2022 年 10 月和 11 月，两次会议汇集了研究人员和政策制定者，探讨如何更好地利用卡介苗的非特异性效应来获得临床益处，并评估是否有足够的证据来建议儿童疫苗接种计划的政策变更。
目前对卡介苗非特异性效应的热情，部分证据来自丹麦医生兼流行病学家克里斯汀·斯塔贝尔·本、人类学家彼得·阿比 (Peter Aaby) 及其同事在 2011 年、2012 年和 2017 年进行的三项临床试验。他们发现，在几内亚比绍，出生时体重较轻的儿童接种卡介苗，在出生后第一年内，这些儿童的全因死亡率降低了约 40%。死亡率的降低是非结核病感染病例减少的结果，疫苗以一种未确定的方式预防了这些感染。
在过去的二十年中，有证据表明，卡介苗的非特异性效应可以调节多种涉及免疫系统的疾病的风险，包括1 型糖尿病、癌症、阿尔茨海默病和多发性硬化症。例如，临床科学家丹尼斯·福斯特曼 (Denise Faustman) 和她的同事在马萨诸塞州总医院进行了一项临床试验，证明三剂卡介苗可以改善 1 型糖尿病患者的血糖控制，尽管这种效果需要几年才能显现出来。现在她正在努力了解卡介苗如何影响这些患者的免疫细胞。
关于卡介苗对糖尿病风险的长期影响的一些令人信服的数据来自魁北克国家科学研究所的玛丽-克劳德·卢梭 (Marie-Claude Rousseau) 及其同事于 2022 年进行的一项流行病学研究。研究人员使用了加拿大国家健康登记处的记录，追踪了 20 世纪 70 年代儿童时期接种过卡介苗的人。他们发现，早期接种卡介苗并没有降低青少年时期患糖尿病的风险，但当这些儿童在 30 岁以上成年后，他们患 1 型糖尿病的风险比早期未接种卡介苗的人低 35%。
卡介苗似乎也能降低患癌症的风险。一项为期 60 年的随访研究，该研究始于 1935 年，对象是美国原住民和阿拉斯加原住民学龄儿童，结果表明，童年时期接种过卡介苗的群体，不仅在随后的 60 年里结核病风险降低，而且在随访期结束时，肺癌的发病率也降低了 2.5 倍。（原始试验的第一批结果于 1952 年发表，由美国陆军医生约瑟夫·阿伦森 (Joseph Aronson) 进行。1992 年至 1998 年的回顾性记录审查由他的孙女内奥米·阿伦森 (Naomi Aronson) 进行，她是马里兰州贝塞斯达市军 Uniformed Services University 的传染病主任。随访研究于 2019 年发表。）
耶路撒冷希伯来大学的埃尔维·贝尔科维耶 (Hervé Bercovier) 及其同事于 2019 年进行了一项有趣的研究，进一步增加了不断增长的研究成果，该研究表明，在膀胱中接受卡介苗治疗的膀胱癌患者（这是一种经美国食品和药物管理局批准的针对该类型癌症的免疫疗法），在约八年的随访期内，患阿尔茨海默病的风险比未接种疫苗的患者低四倍以上。阿尔茨海默病的研究具有挑战性，因为该疾病的病程很长。尽管如此，德克萨斯 A&M 大学的免疫学家杰夫·西里洛 (Jeff Cirillo) 正在进行一项为期两年的试验，以观察卡介苗疫苗接种是否可以改变极早期阿尔茨海默病患者的“认知轨迹”。
在新冠疫情期间，卡介苗也进入了公众视野。世界各地的研究人员调查了是否可以利用卡介苗的非特异性效应来预防该疾病，以此作为新冠疫苗上市前的权宜之计。结果喜忧参半，部分原因是试验使用了不同菌株的疫苗，并且在不同人群中进行。福斯特曼解释说，显示出一定功效的试验大多是在弱势群体中进行的，例如 1 型糖尿病患者或住院老年患者，而未显示出任何效果的试验则是在健康人群中进行的，例如医护人员。福斯特曼在大流行期间调整了她关于卡介苗对 1 型糖尿病影响的试验，以研究该疫苗可能对新冠病毒的保护作用。
斯塔贝尔·本说：“在我看来，证据表明卡介苗降低了弱势群体新感染的风险。”对于免疫系统功能良好的人来说，卡介苗可能几乎没有益处，但对于弱势群体来说，疫苗可以发挥作用。她补充说，似乎还需要接种几剂疫苗。
米海·内特亚 (Mihai Netea) 是荷兰拉德堡德大学医学中心内科实验医学系主任，他是一位免疫学家和传染病临床医生。他说，卡介苗并没有帮助减少新冠感染的数量，但有证据表明它可以减轻疾病的严重程度。在他、斯塔贝尔·本和阿比在《柳叶刀-传染病学》上发表的关于活疫苗对抗新冠病毒作用的元分析中，他们发现，在五项试验中，接种卡介苗的人的总死亡率比未接种卡介苗的人降低了 40%。
内特亚设想，通过解构卡介苗的实际作用机制，科学界可以设计出比卡介苗更能提供保护的疫苗，以应对新发传染病和包括癌症在内的多种其他疾病。他说：“我们现在应该做的是实际开发新的疫苗，使非特异性……保护率能够达到 60% 或 70%，而不是 30% 或 40%。”他强调，在下一次大流行时，“我们将拥有可以立即上架的东西，可以保护 60% 到 70% 的人口免受死亡”，他强调了弄清楚卡介苗实际上是如何改变免疫系统的重要性。
“对我来说，理解‘它是如何工作的？’非常重要，”麦吉尔国际结核病中心的肺部免疫学家马齐亚尔·迪万加希 (Maziar Divangahi) 表示赞同。如果不了解机制，这些非特异性效应就是一个“神奇”的现象。但是，通过弄清楚机制，“我们可以利用该机制的力量来促进整体健康，”他说。
广义上讲，免疫系统有两个分支：先天免疫系统，它提供针对感染的第一反应；以及适应性免疫系统，它需要更长时间才能激活，并且针对特定靶标或抗原。疫苗通常通过激活适应性免疫系统的 T 细胞和 B 细胞来发挥作用，并在后者中触发抗特定抗原（如引起新冠病毒的冠状病毒的刺突蛋白）的抗体产生。
以前，研究人员认为，先天免疫系统的广义反应针对快速防御感染进行了优化，并且不保留对入侵病原体的持久记忆。但是，内特亚和其他人在过去十年中表明，先天免疫系统能够记住以前的遭遇，如果该系统先前接触过卡介苗疫苗，则下一次与入侵病原体相遇将触发增强的反应，例如产生更多的称为细胞因子的信号分子，这些分子会攻击微生物入侵者。
内特亚和他的同事在过去十年中致力于了解这种他们称之为“训练性免疫”的现象。他们已经表明，卡介苗疫苗接种会导致免疫细胞（如单核细胞和巨噬细胞）的代谢变化，这些变化反过来又通过称为甲基化和乙酰化的过程，改变 DNA 上化学或“表观遗传”标记的位置或去除。这些标记充当先天免疫系统中免疫相关基因的书签，并在受到感染挑战时增强单核细胞产生细胞因子的能力。“卡介苗所做的是在您的 DNA 中放置一个表观遗传书签。因此，当您需要阅读它时，您已经有了书签，书本会自动在正确的页面打开，”内特亚说。
研究人员发现，卡介苗疫苗不仅影响循环先天免疫细胞（如相对短寿命的巨噬细胞）中的表观遗传标记，后者通过消耗病毒或其他入侵者提供保护。它还会改变骨髓中产生新免疫细胞的干细胞 DNA 上的标记，这可以解释疫苗的效果如何持续多年。
关于卡介苗靶外效应的证据现在已足够充分，研究人员和政策制定者最近于 2022 年 10 月 15 日在弗吉尼亚州亚历山大市召开了一次研讨会，并于 2022 年 11 月 9 日至 11 日在丹麦举行了一次会议，讨论如何将这项科学应用于公共卫生政策，并优化疫苗在公共卫生环境中的使用。“如果我们想要确保我们拥有完美的信息，”斯塔贝尔·本说，“我们将永远无法开始行动。因此，这关乎找到那个临界点，在那里你可以开始说，‘我们现在已经了解得足够多，可以转向政策，并合理地确信这项政策将真正造福大多数接受者。’”
尽管如此，使用卡介苗的非特异性效应来治疗或预防多种疾病的想法并未被普遍接受。墨尔本大学和默多克儿童研究所的儿科传染病医生和卡介苗研究员奈杰尔·柯蒂斯 (Nigel Curtis) 说：“我从未遇到过比这更具争议性的话题。”他称自己是关于靶外效应问题上的“不可知论者”。尽管毫无疑问，活疫苗（尤其是卡介苗）具有超出其主要靶标的免疫效应，但“仍然存在争议的部分是，免疫系统的这些变化在多大程度上转化为临床上明显的效应，”他解释说。换句话说，在哪些人群中，以及对于哪些疾病，这些靶外效应可以有意义地帮助患者？
在斯塔贝尔·本看来，已经积累了足够的证据来实施一些拯救生命的政策变更。首先，在新生儿死亡率较高的低收入国家，应在出生时而不是几个月后接种卡介苗。许多非洲国家已经为儿童接种卡介苗。但是，只有 50% 的儿童在出生后第一个月内接种疫苗，而他们在出生后第一个月内极易感染其他疾病。由于卡介苗是为结核病接种的，而儿童在出生后的最初几个月很少死于结核病，“因此疫苗接种计划没有动力来提高生命早期的覆盖率，”斯塔贝尔·本解释说。但她在几内亚比绍进行的临床试验表明，在出生时而不是几个月后接种疫苗，可以将新生儿死亡率降低约三分之一。“因此，您可以看到，[如果您] 在新生儿期（出生后的第一个月）之后才接种疫苗，您将失去很多做好事的机会，”她说。
“我的梦想是将卡介苗重新定位为对抗新生儿死亡率的疫苗[而不是专门针对结核病]，因为这将是一项真正改变其使用方式的政策变更，”她说。即使儿童死亡率有所下降，新生儿死亡率在非洲仍然很高。“因此，如果您可以在那里[在出生后的第一个月]进行干预，这意味着绝对数量上可以挽救更多的生命。”
在北美、欧洲和澳大利亚，结核病不再是主要问题，但由于该疫苗有可能降低糖尿病、癌症、阿尔茨海默病、过敏性疾病和其他疾病的风险，因此仍然可能引起人们的兴趣。斯塔贝尔·本和柯蒂斯分别在丹麦和澳大利亚进行了临床试验，表明出生时接种卡介苗可以降低湿疹的风险——尤其是在因父母一方或双方患有湿疹而易患该病的婴儿中。但是，在可以将卡介苗推荐为降低婴儿湿疹风险的方法之前，必须克服监管和实践障碍。监管机构必须审查证据并批准卡介苗用于新疾病。此外，疫苗必须广泛可用，但在北美、欧洲或澳大利亚并非如此。
由于卡介苗不受专利保护——一剂疫苗的成本约为 6 美分——制药公司没有积极开展必要的试验以获得监管部门对疫苗此类用途的批准。开源制药基金会 (Open Source Pharma Foundation) 的主席兼联合创始人杰库马尔·梅农 (Jaykumar Menon) 说：“我们面临的挑战实际上不是科学上的挑战，而是一个市场失灵的故事。”该基金会是一家试图开发价格合理的治疗药物的非营利组织。
解决方案可能从更好地了解卡介苗靶外效应的机制开始。然后，制药公司可以改进现有疫苗，以创造一种新的疫苗，他们可以为这种疫苗申请专利，内特亚说。他的团队已经确定了卡介苗细胞壁上的一些化学成分，这些成分会诱导训练性免疫，并开发了一种纳米颗粒，卡介苗衍生的成分可以放置在其表面。研究人员已经表明，该纳米颗粒可以在动物实验中刺激训练性免疫。内特亚设想，可获得专利的纳米颗粒技术可能成为治疗癌症患者的全新疫苗的基础——对于这类人群，使用卡介苗疫苗通常风险过高，因为此类患者的免疫系统受到抑制，并且可能会因接种由减毒结核杆菌制成的疫苗而面临风险。（膀胱癌是一个例外。为了治疗这种类型的癌症，卡介苗被注射到膀胱中，而不是血液中，并且它会随尿液排出，因此感染风险较低。）
科学家在该领域进行研究的“圣杯”不仅是了解疫苗如何产生这些效果，柯蒂斯说，而且还要利用这种理解来设计更好的疫苗和化合物，以针对从糖尿病到癌症的特定疾病。