编者注（2023 年 10 月 2 日）：卡塔琳·卡里科和德鲁·韦斯曼因其在 mRNA 方面的工作而被授予 2023 年诺贝尔生理学或医学奖，他们的工作促成了新冠疫苗的诞生，保护了数十亿人。卡里科在 2021 年的这次采访中讨论了一些关键进展。
研究人员常常在实验室里辛勤工作多年，却没有任何保证他们的研究会对社会产生任何有意义的影响。但有时，这项工作会带来具有全球影响的突破。卡塔琳·卡里科的情况就是如此，她与同事德鲁·韦斯曼一起，帮助开发了信使 RNA (mRNA) 技术，该技术被用于生产辉瑞和莫德纳公司生产的高效新冠疫苗。
卡里科目前是 BioNTech（与辉瑞合作开发新冠疫苗的公司）高级副总裁兼 RNA 蛋白替代疗法主管，韦斯曼是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院疫苗研究教授，他们因在修饰遗传分子 RNA 以避免引发有害免疫反应方面的工作，刚刚被授予 300 万美元的生命科学突破奖。突破奖由谢尔盖·布林、普莉希拉·陈、马克·扎克伯格、尤里和茱莉亚·米尔纳以及安妮·沃西基创立，旨在表彰基础物理学、生命科学和数学领域的突破性发现。（今年早些时候，卡里科获得了 Vilcek 生物技术杰出奖，这是一项 10 万美元的奖项，旨在表彰移民为社会和文化做出的非凡贡献。）卡里科多年来坚持这项研究，尽管面临质疑和资金不足。然而，最终，她的努力得到了回报——为极具效力的疫苗奠定了基础，这些疫苗很可能是世界摆脱新冠疫情最可靠的途径*。
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卡里科出生于匈牙利一个家境普通的家庭。她在攻读博士学位期间开始了 RNA 修饰工作，并坚信 RNA 疗法的前景，来到美国从事博士后研究。她后来成为了宾夕法尼亚大学的教授。人们对 mRNA 疗法的兴趣下降，她被告知要从事其他研究方向，否则就有失去职位的风险，但她坚持了下来。在施乐复印机旁的一次谈话中，她认识了当时对开发疫苗感兴趣的韦斯曼。他们开始了合作。
当外源 mRNA 被注射到体内时，会引起强烈的免疫反应。但卡里科和韦斯曼找到了一种修饰 RNA 的方法，通过用另一种 DNA“字母”分子替换一种 DNA“字母”分子来降低其炎症性。接下来，他们研究了如何递送它。在测试了许多不同的递送载体后，他们最终选择了脂质纳米颗粒作为递送载体。事实证明，这些纳米颗粒效果非常好：纳米颗粒充当了佐剂，一种增强疫苗所需免疫反应的物质。
当 2019 年底，中国武汉爆发一种神秘病原体导致人们患上肺炎的消息传开时，韦斯曼和他的同事一直在研究一种针对流感的 mRNA 疫苗。韦斯曼很快意识到，这种病毒是 mRNA 疫苗的完美候选者，辉瑞-BioNTech 和莫德纳很快转而致力于开发新冠疫苗。剩下的就是历史了。
大众科学 与卡里科进行了交谈，了解了她是如何开始研究 mRNA 的，为什么 mRNA 非常适合新冠疫苗，以及 mRNA 可能有哪些其他令人兴奋的医疗应用。
[以下是采访的编辑稿。]
您最初对获奖有何反应？您感到惊讶，还是您期望会获奖？
卡里科：不，我从没期望过任何奖项。几十年里，我什么都没得到过。我很高兴能做这项工作。收到一封来自纽约一家养老院的信，他们在信中庆祝，有了疫苗，当他们感染时，没有人死亡——对我来说，这些才是真正的奖项。我知道这个突破奖——它非常有名。但是，你知道，我从没想过任何奖项。所以这是一个非常非常令人愉快的惊喜。
您是否曾期望这项技术会对全球产生如此大的影响，就新冠疫苗而言？还是这只是您在正确的时间和地点为这场疫情所做的工作？
卡里科：我从没想过要真正开发疫苗。我之所以对 RNA 进行这种修饰，是因为我一直想将其开发用于治疗。当我们在 2000 年得知将信使 RNA（我制作的）添加到人类免疫细胞中，它们会产生炎症分子——细胞因子——时，我认为我必须做些什么。我想确保当我们将其用于治疗时——例如，治疗中风患者——我们不会添加一些额外的炎症分子。起初，人们认为这种 RNA 的免疫形式将是一种很好的疫苗。2017 年，第一篇论文发表，表明我们发现的使 mRNA 具有非炎症性的修饰可以带来一种很好的疫苗，莫德纳和 BioNTech-辉瑞疫苗都具有这种修饰。
在 BioNTech，我负责蛋白质替代项目。我们使用修饰后的 mRNA 进行癌症治疗。这不是疫苗。这是编码细胞因子的 mRNA，并将它们注射到肿瘤中，使肿瘤“发热”，以便免疫细胞能够学会识别并消除转移性肿瘤。我们不知道会发生疫情，但我意识到这是一种非常好的疫苗制造方法，因为我和宾夕法尼亚大学的同事们已经将其用于寨卡病毒、流感、艾滋病毒、单纯疱疹——动物研究已经证明，它是一种非常出色的疫苗。
那么，当疫情开始时，您是否立即清楚地意识到，这项技术可能对开发新冠疫苗有用？
卡里科：从 2018 年开始，我们就与辉瑞合作开发流感疫苗。我们已经准备好开始临床试验了。但是转到新冠疫苗，这只是一项技术性的事情。所以它已经准备好了。
如果疫情发生在 20 年前，您需要实际拿到病毒的样本。因此，这会造成很大的延误。但商业基因合成大约在 20 年前开始。现在您只需订购基因即可。您订购 DNA，然后将其插入 [通常是环状 DNA 分子] 质粒中，然后您制造 RNA。但制造递送 mRNA 的纳米颗粒有点挑战性。
脂质纳米颗粒是使该技术对疫苗有用的关键组成部分，对吗？
卡里科：在我看来，是的。脂质纳米颗粒保护了细胞外的 mRNA，因为在血液和任何地方，都有大量的人体酶可以降解 RNA。其次，它有助于 mRNA 进入细胞，因为细胞会吸收颗粒。然后它进入免疫细胞中的内体 [膜结合区室]，然后这种脂质纳米颗粒帮助 mRNA 从内体逃逸到细胞质 [细胞内的溶液] 中，这样就可以制造蛋白质。它是一种非常智能的颗粒。
您是否认为这项技术对许多其他类型的应用都很有用，例如您之前提到的癌症治疗？
卡里科：它已经很有用了。当我们刚开始在 BioNTech 工作时，注射编码细胞因子的信使 RNA 时，使用 mRNA 进行癌症疫苗的人体试验已经进行了多年。其他公司也已经在进行核苷修饰 mRNA 的其他项目。例如，莫德纳正在生产用于基孔肯雅病毒的抗体。[与阿斯利康合作] 他们已经进行了二期临床试验 [由后者公司主导]，将 mRNA 注射到心脏中，[该 mRNA] 编码 [一种蛋白质]，[该蛋白质] 会生成新的血管。他们还在进行伤口愈合的临床试验。因此，数据已经存在——您已经看到了这些正在进行的 mRNA 治疗试验——只是那些不在该领域的人没有意识到。他们认为，“哦，这是第一次使用。” 不，还有许多许多其他的应用。
所有这些对 mRNA 的新兴趣是否改变了这个领域？您认为这将加速其他疾病（如流感）的 mRNA 疫苗的开发吗？
卡里科：是的，如果您阅读《华尔街日报》的文章 [采访辉瑞首席执行官阿尔伯特·布尔拉]，您就会知道，他说 辉瑞将追求针对其他疾病的 mRNA 疫苗。他们将治疗自身免疫性疾病。我们今年在 BioNTech 发表文章称，我们使用了耐受性 [使某人暴露于抗原或引发免疫反应的物质，直到他们能够耐受它]。我们使用了多发性硬化症的动物模型，我们表明，如果 mRNA 编码自身抗原，您可以使用耐受性来治疗自身免疫性疾病。以前，像 CureVac、莫德纳、BioNTech——这些都是使用 RNA 的小型公司。而现在，突然之间，您可以看到赛诺菲正在收购其他公司，辉瑞也在这样做，因此大型公司意识到他们可以非常快速地获得许多产品。
您是否认为这种 mRNA 技术可能是通用冠状病毒疫苗的良好候选者？
卡里科：我认为它可以适用于除细菌感染以外的所有疫苗。[它可以适用于针对] 病毒和寄生虫的疫苗，例如 [引起] 疟疾的疫苗，当然，也适用于癌症——但我们必须更好地了解要靶向什么。
您计划如何使用奖金？
卡里科：可能，我会将其用于研究。我会成立一家公司。当我获得较小的奖项时，我将其回馈给那些更需要它的人——用于贫困儿童的教育。我 66 岁了，从没买过新车，我想我现在也不会买。
编者注（2021 年 10 月 6 日）：本文在发布后经过编辑，以更正对卡塔琳·卡里科 2000 年涉及人类免疫细胞中 mRNA 的工作的描述，并澄清她的一些评论。正文此前于 9 月 16 日进行了修订，以包含对 Vilcek 生物技术杰出奖的提及.