先驱神经科学家圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔在19世纪末启动了人类大脑“组件目录”的 खोज。 他对脑细胞错综复杂的图纸，连同其网状连接，仍然出现在许多教科书中。 寻找大脑的组成部分不仅仅是出于好奇心。 在解读大脑的世代努力得以进行之前，神经科学家需要首先识别其众多的组成部分，然后弄清楚每个部分的作用。
细胞的多种差异方式使这项任务变得复杂。 卡哈尔提供了区分某些细胞类型的形状的概貌，但也为未来几代神经解剖学家留下了几乎无限的工作量。 细胞可能因位置、生物化学和其他特性而异。 这些不同的描述符通常不会以任何简单的方式相互对应，这一事实引发了关于如何定义细胞类型的辩论。 随着记录神经元用于交流的信号的工具的出现，研究人员试图通过比较它们不同的放电模式来对细胞进行分类，这是被称为电生理学的学科的专长。 这种努力更接近于对细胞的功能进行分类，但仍然是描述性的，因为它描述的是行为而不是形态。
根据细胞功能描述细胞的定义的旅程最终归结于基因组，基因组是所有其他生物学特性的蓝图。 这些努力现在正在取得成果，一个由美国国立卫生研究院（NIH）脑计划资助的大型国际联盟证明了这一点。 它已经对一个区域（负责控制复杂运动的初级运动皮层）的细胞类型进行了基于基因组学的普查。
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该图谱同样适用于小鼠、猴子和人类。 运动皮层成为关注的区域，作为更全面的大脑清单的第一步，因为它经过充分研究，并且在不同物种之间相似。 该组织名为脑计划细胞普查网络（BICCN），汇集了许多实验室的努力，由西雅图的艾伦脑科学研究所牵头。 他们的研究结果发表在本周《自然》杂志的17篇论文中，代表着一种资源，将加速理解大脑功能的努力，并为脑部疾病和障碍提供见解。
来自小鼠运动皮层的不同细胞分类的旭日图。 细胞类别、亚类和类型从内环到外环显示。 鸣谢：艾伦脑科学研究所
该项目使用了有史以来最广泛的工具，以单一、协调的努力探测脑细胞。 研究记录了这些工具如何测量不同的细胞特性，而一篇旗舰论文描述了来自11篇配套论文的数据整合，以生成细胞类型的跨物种图谱。 一些研究突破了小鼠的运动皮层，详细描述了其他区域和大脑网络。 还有一些研究提出了关于人类大脑如何通过进化和早期发育形成的问题。
这项研究严重依赖于“基因组”技术，例如“转录组学”，它通过测序不同细胞类型中的RNA分子来测量基因活性。 研究人员还采用了“表观基因组”技术，这些技术着眼于如何在不改变基本遗传密码的情况下影响基因活性。 研究人员使用了两种这样的技术，观察基因如何通过在DNA中添加化学基团而被打开和关闭，或者如何通过重新排列DNA缠绕的结构更容易地读取基因。
研究人员使用基因组数据为不同细胞类型生成了一组“真实数据”分类。 他们还测量了其他特性，如形状和电生理学，以增加遗传类别的额外维度，并开始检查它们的一致性。 艾伦研究所的神经科学家埃德·莱恩说：“基因和特性之间存在联系，因此它不仅仅是一种分类手段，它是细胞功能的解释基础。”他帮助协调了该项目并领导了其中两项研究。 一些研究还使用了新的或最近开发的技术，可以同时测量多种特性。 “膜片钳测序”记录了单个细胞在其所在位置的电生理学和基因活性，然后重建其3D形状。 “空间转录组学”工具通过结合基因组学和脑成像来测量细胞的基因活性，从而可以绘制细胞的位置，提供有关细胞类型分布和比例的信息。
追踪神经连接的方法也使得能够生成小鼠运动皮层的输入/输出布线图。 加州大学洛杉矶分校的神经科学家阿帕纳·巴杜里说：“这种协调一致的努力使我们能够从所有不同的角度看待细胞类型。”她领导了人类大脑发育研究之一。 “成为这个软件包的一部分意味着许多这些新技术将更快地具有更广泛的适用性，因为它们已经过与其他所有技术的严格测试。”
由联盟的一部分（称为脑细胞数据中心（BCDC））策划的数据集是公开可用的。 莱恩说：“这有助于该领域的标准化。 它将成为细胞类型分类的基础参考，很像遗传学的人类基因组。” 他希望这将使研究人员能够超越脑科学中的一项非常基本的任务，即关于定义的辩论。 他说：“理解组成部分可以让该领域转向下一组问题。 比如这些细胞是做什么的？”
如果没有一系列技术发展，使得能够探测和探查单个脑细胞，广泛的目录是不可能实现的。 莱恩说：“单细胞基因组学正在改变这个领域，以及生物学的许多其他领域。 它为描述细胞多样性提供了一种通用语言。” 批量组织分析已经成为可能十多年了，但能够检查单个细胞的技术在过去五年才变得标准化。 测量基因活性和调控非常重要，因为所有细胞都包含相同的DNA，但不同的细胞类型以不同的方式实现它。 哈佛医学院的神经科学家芬娜·克里恩说：“在您皮质的一小块区域中，可能有一百种不同的细胞类型，我们需要了解每种类型如何以不同的方式部署其基因组；”她参与了跨物种研究。 “这就是单细胞分辨率所实现的，它使我们能够做五年前我们无法想象的各种事情。”
项目期间的综合分析产生了一棵分类树，很像“生命之树”的图示。 主要分支反映了重要的分组，具有共同的发育起源。 第一个分支分隔神经细胞和非神经细胞，例如，分离出血细胞。 第二个划分，神经元类型和非神经元类型之间，将神经元与统称为“神经胶质细胞”的“支持”细胞类型分开。 然后，神经元分裂为兴奋性类型（增加其他细胞放电的机会）和抑制性类型（抑制其他细胞的活动）。 这两个大类分为 24 个主要的“亚类”（包括非神经元和神经胶质细胞类型），这些亚类在物种之间大多是保守的。 这些可以进一步划分，以到达最终的分支——树的“叶子”，指定为“t-类型”，“t”是“转录”的缩写，即细胞类型分类的基因组手段。 这些类别的数量因物种而异（小鼠为 116 个，人类为 127 个，狨猴为 94 个）。 然后，研究人员整合来自所有三个物种的转录组数据，以找到 45 个常见的 t-类型，包括 24 个兴奋性、13 个抑制性和 8 个非神经元细胞类型，例如星形胶质细胞和少突胶质细胞。
物种之间的相似性表明这些细胞类型在大脑功能中发挥重要作用。 莱恩说：“进化保守性是非常有力的证据，表明事物受到严格的遗传控制。 因此，这些要素对于神经系统的功能一定很重要。” 绝大多数细胞类型在人类和狨猴之间比在狨猴和小鼠之间更接近。 克里恩说：“看到这一点非常令人满意。” 这项跨物种研究分析了经过充分研究的类型，即人类的贝茨细胞。 该团队在小鼠中发现了一种类似的细胞，反映了共同的进化起源，但电学特性和其他一些特性在物种之间存在显着差异。 莱恩说：“小鼠在身体结构方面与人类有一些一般相似之处，但细节有所不同。 细胞类型层面也是如此。 您拥有所有相同的类型，但也有一些例外，但它们的属性略有变化，这就是我们物种差异的本质。” 相比之下，“吊灯”细胞以其精美复杂的连接结构而得名，在不同物种之间非常相似。
这些数据将使研究人员能够靶向特定的细胞类型，可以使用在小鼠中长期建立的基因工程“转基因”工具，或者在其他动物中使用无害病毒递送的DNA序列。 克里恩说：“转基因方法对于充分建立的小鼠模型的生成是有效的。 基于病毒的工具当然也可以在小鼠中使用，它们真正发挥了作为在动物（例如我们缺乏该遗传工具箱的非人灵长类动物）中递送基因、调控元件或突变的方式的潜力。” 能够像这样靶向细胞类型将为从研究大脑发育到解剖神经回路的一切工作提供大量新工具。 克里恩说：“现在我们知道哪些基因可能在不同的细胞类型之间以不同的方式部署，我们可以构建具有我们渴望的细胞类型精确度的工具。”
了解哪些基因和调节其活性的遗传序列是不同细胞类型特有的，也将促进研究人员对疾病的理解。 莱恩说：“这将对疾病产生重大影响，因为现在我们可以将其精确定位到解剖学。 哪些细胞受到基因突变的影响？” 了解不同物种中与疾病相关的特征有多相似也可以为动物模型的选择提供信息。 这是一个悬而未决的生物学研究的主要问题； 例如，小鼠研究与人类相关吗？ 克里恩说：“如果相关的调控元件不保守，那么小鼠精神分裂症模型是否能够产生我们希望获得的见解？”
各种报告代表了大量数据，但重要的细节仍然缺失。 巴塞尔大学的神经科学家博通德·罗斯卡说：“这里真正缺失的，也是至关重要的，是蛋白质。”他没有参与该项目（但为艾伦研究所提供咨询）。 “我们拥有基因的唯一原因是它们编码蛋白质，这是细胞的最终机制。” 蛋白质组学技术已经存在，但尚未达到单细胞分辨率。 也不清楚不同的条件可能对这些数据产生什么影响。 罗斯卡说：“活动对基因表达有巨大影响。 您必须在不同的状态下探测这些大脑，以表明这些细胞类型在不同条件下保持不变。” 他说，这些贡献仅仅是一个开始。 罗斯卡说：“这是非常重要的第一步，但要真正标准化大脑中的细胞类型还有很长的路要走。 这是初稿； 这是一个合理的假设，但现在它已准备好接受整个社区的审查、质疑、测试和改进。”
在短期内，该项目正在致力于将数据嵌入三维空间。 巴杜里说：“图谱不仅仅是一堆GPS坐标； 而是将它们定位在地图上。 这将是变革性的，因为细胞在大脑中的位置非常重要，而且我们对空间和功能如何相互作用知之甚少。” 展望未来，该项目的下一阶段，一项名为BICAN（脑计划细胞图谱网络）的巨大努力，旨在进入非人灵长类动物和人类，已经获得资助。 莱恩说：“我们已经能够真正解决大脑这一部分的复杂性。 现在，舞台已经搭建好，可以扩展这项工作，包括扩展到小鼠大脑的其余部分，以及扩展到非人灵长类动物和整个人类大脑。”