编者注（9/4/20）：了解免疫系统在 COVID-19 中如何失调可能有助于预防最严重和致命的病例。《大众科学》今年早些时候解释了在恰当的时间施用一种名为干扰素的抗病毒蛋白可能有所帮助。
当免疫系统对抗病毒时，时机是关键。这一格言可能尤其适用于其对致命性重症 COVID-19 的防御。
几项关于对 SARS-CoV-2（引起该疾病的病毒）的免疫反应的新研究表明，时机对于一类被称为干扰素的蛋白质可能至关重要，干扰素正在被研究作为潜在的治疗方法。这些免疫蛋白在疾病早期抑制病毒复制。然而，一些科学家认为，如果它们在后期活跃，可能会加剧有害的炎症，导致一些 COVID-19 患者需要生命支持。韩国科学技术院的免疫学家申义哲（Eui-Cheol Shin）说，干扰素是“一把双刃剑”。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑支持我们屡获殊荣的新闻报道，方式是 订阅。通过购买订阅，您将帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
研究人员一直在关注这把剑的两刃。大约十年前，当申义哲研究病毒性疾病丙型肝炎时，干扰素被用作标准治疗方法。但对某些情况的检查表明，不应使用它们。例如，巴黎的研究人员发现，过多的蛋白质会导致一种被称为儿童干扰素病的疾病。从某种意义上说，这两种对干扰素的看法都是正确的。了解何时以及在何种程度上使用它们是合理的，可能是治疗 COVID-19 的关键因素。
巴黎的研究人员分析了来自 50 名不同 COVID-19 严重程度的人和 18 名健康对照者的血液。他们确定，重症患者的淋巴细胞（一种白细胞）总数较低。使用分析广泛基因活动和测量特定蛋白质的技术，两个趋势很突出：与病情较轻的患者相比，重症 COVID-19 患者的炎症反应过度，同时干扰素显著减少。该团队在 7 月 13 日的《科学》杂志上报道，在重症 COVID-19 患者中，在死亡患者中，干扰素缺乏症比病情稳定患者更严重。
“我们感到惊讶，”巴黎科钦医院的临床研究员本杰明·特里尔 (Benjamin Terrier) 说，他是该研究的共同资深作者。“这不是我们的假设。” 西奈山伊坎医学院的研究人员在 5 月 28 日的《细胞》杂志上发表的一项分析中，也发现了类似的双重特征：低干扰素水平和升高的炎症蛋白。
与此同时，在另一项新研究中，申义哲和他的同事使用单细胞 RNA 测序来分析免疫细胞中的基因活动。他们分析了来自 8 名轻度或重度 COVID-19 患者、4 名健康捐献者和 5 名重度流感患者的血液样本——总共超过 59,000 个细胞。研究人员使用计算机算法比较单个细胞的 RNA，他们预计模式会按细胞类型聚类。也就是说，他们预计 T 细胞（协调免疫反应或杀死入侵病原体的淋巴细胞）看起来非常相似，无论它们是从 COVID-19 患者还是流感患者身上提取的。但事实并非如此。相反，细胞谱按疾病分组。例如，来自 COVID-19 患者的 T 细胞与来自流感患者的 T 细胞不同。申义哲说，它们看起来更像 COVID-19 B 细胞。
这一奇怪的观察结果促使他的团队寻找可能充当影响各种免疫细胞的常见介质的分子。通过比较基因活动谱，研究人员首先注意到流感-COVID 二分法：流感细胞在受干扰素调节的基因中显示出更高的活性，而由所谓的肿瘤坏死因子 (TNF) 和白细胞介素-1β (IL-1β) 驱动的炎症基因在 COVID-19 中占主导地位。然后，他们比较了重症与轻症 COVID-19 样本，并专注于一组特定的免疫细胞，称为单核细胞。在重症 COVID-19 患者中，这些第一道防线细胞除了 TNF/IL-1β 炎症基因外，在干扰素刺激基因中也具有更高的活性。但 轻症 COVID-19 单核细胞仅具有 TNF/IL-1β 信号，申义哲和他的同事在 7 月 10 日的《科学免疫学》杂志上报道。
乍一看，最近的法国和韩国论文似乎得出了相互矛盾的结论——在特里尔和他的同事的分析中，重症 COVID-19 患者显示出较弱的干扰素反应，而在申义哲和他的同事的研究中，则显示出更多的干扰素活性。这种差异可能归结于技术和时机。法国研究人员分析了包含免疫细胞混合物的样本中的 RNA，而韩国团队则对单个细胞中的 RNA 进行了测序，并观察到单核细胞中干扰素的差异。但由于单核细胞仅占白细胞总数的十分之一，因此该人群中信号的增加可能会被法国团队批量样本中的其他细胞掩盖，申义哲推测。
然而，硬币还有另一面。多种免疫细胞产生干扰素，并被认为受蛋白质的影响。然而，韩国团队的单细胞谱分析仅研究了干扰素对单核细胞的影响。“一个小细胞群体的变化对整个系统有什么影响？这真的很难解释，”特里尔说。
“干扰素反应有点棘手，”田纳西大学健康科学中心的病毒免疫学家鲁德拉古达·钱纳帕纳瓦尔 (Rudragouda Channappanavar) 说，他没有参与这项新研究。这种反应通过阻止病毒复制来保护身体免受感染。“身体无疑需要它，”他说。“但病毒很聪明。它们有几种蛋白质可以拮抗和抑制早期干扰素反应。” SARS-CoV-2 自身的一种防御者，一种名为 Nsp1 的病毒蛋白，可以关闭宿主细胞的免疫分子（包括干扰素）的产生，慕尼黑的研究人员在 7 月 17 日的《科学》杂志上报道。
在早期的研究中，钱纳帕纳瓦尔与爱荷华大学的斯坦利·珀尔曼 (Stanley Perlman) 一起分析了引起严重急性呼吸综合征 (SARS) 的冠状病毒和中东呼吸综合征 (MERS)的小鼠模型。这些研究表明，“如果干扰素反应在病毒复制达到峰值之前开始，我们将获得保护性免疫，”他说。然而，如果病毒阻止了这种抗病毒防御，延迟的干扰素反应就会变成致病性的——召集过多的单核细胞，这些单核细胞会分泌炎症分子并导致组织损伤。“干扰素与病毒复制的相对时机是关键，”钱纳帕纳瓦尔说。
从治疗角度来看，这些发现表明干扰素在感染的初始阶段很重要。“如果你早期给予干扰素，你可以真正增加抗病毒反应。这是你获得最大收益的地方，”西奈山伊坎医学院精密免疫学研究所所长米里亚姆·梅拉德 (Miriam Merad) 说，她没有参与这项新研究。她说，如果 COVID-19 患者已经发展到出现炎症，“你进去给予干扰素，情况会变得更糟”。在中国进行的一项开放标签预印本研究中，干扰素滴鼻剂预防了治疗过感染者的风险医疗人员的疾病。来自英国住院 COVID-19 患者的早期未发表数据显示，直接吸入肺部的干扰素缩短了住院时间并增加了康复几率。伊朗的一项随机试验正在测试蛋白质是否可以增强中度至重度 COVID-19 患者的基础治疗方案。