“我突然感觉平静了。” 我们的病人，一位患有严重抑郁症的中年妇女，在手术室里说出了这些美好的话语，就在我们中的一位（Lozano）对她大脑深处选定的区域施加电刺激后几秒钟。这项手术于 2003 年在多伦多西部医院进行，仅依靠局部麻醉，以便这位妇女可以保持清醒并与我们交谈。
然后，随着电流强度的增加，我们问她是否注意到任何不同。令我们惊讶的是，她形容房间从“黑白变成彩色”——仿佛一个电灯开关被拨动，瞬间提升了她的情绪。
这项测试是众多研究中的第一个，这些研究促成了一种潜在的治疗抑郁症的新方法的发展：脑深部刺激，这项技术已用于治疗其他一些疾病，例如帕金森病。治疗抑郁症的新选择将满足迫切的需求。在一生中，约有 17% 的美国人口患有一次或多次精神科医生所谓的“重度抑郁发作”；在任何特定时间，估计有 8% 的女性和 5% 的男性受到困扰。这些不仅仅是悲伤的发作。间歇性发生的重度抑郁症的特征是持续的悲伤情绪、内疚感、一文不值感以及对日常活动失去兴趣。它会损害思维、睡眠、食欲和性欲，并可能被体验为身体疼痛。与这种疾病作斗争的温斯顿·丘吉尔称之为他的“黑狗”。
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抑郁症可能是致命的。估计有 15% 的重度抑郁症患者通过自杀身亡。它还会加剧心脏病和糖尿病等医疗问题，从而缩短患有这些疾病的人的预期寿命。
可用的治疗方法——从心理疗法到药物治疗再到电休克疗法——通常对大多数患者有效。但在估计 10% 到 20% 的抑郁症患者中，这些治疗方法几乎或根本没有缓解作用。随着脑深部刺激技术的成熟，这部分患者可能会成为脑深部刺激的候选人。
这项技术尚未获得批准在医院常规使用，但已在全球约 200 人身上进行了测试。它要求医生在头骨上钻孔并将电极永久植入大脑中，因此它永远不会成为任何人的首选疗法。然而，如果进一步的测试获得成功，它应该为那些可能注定要陷入无尽绝望的人们提供一线生机。
一切都在于回路
2003 年的测试源于我们中的一位（Mayberg）进行的旨在查明与抑郁症有关的大脑区域的研究。神经科学家当时认识到，抑郁症和其他各种脑部疾病的症状是由特定神经元回路功能紊乱引起的。帕金森病的震颤或僵硬是由于控制运动的回路发生故障引起的。参与形成新记忆或检索旧记忆的回路在阿尔茨海默病中会出错。同样，2000 年代初的大量证据表明，介导情绪的回路紊乱是抑郁症的核心。
回路本身是由大脑 860 亿个神经元子集之间的连接形成的。每个细胞都与数千个其他细胞连接，有些连接到下一个神经元，有些则通过中枢神经系统延伸到很远的距离。链接延伸到一个细胞还是另一个细胞取决于遗传、早期生活经历和压力。参与抑郁症的回路的功能障碍可能涉及许多大脑区域。但是，查明这个连接网络的具体位置仍然是神经科学家面临的持续挑战。
从 1990 年代中期开始，Mayberg 设计了一系列实验，以识别健康受试者和抑郁症患者中参与情绪调节的大脑区域。在早期的一项实验中，健康志愿者必须进行一项精神练习，重温他们生活中的悲伤经历。
一种称为正电子发射断层扫描 (PET) 的脑部扫描绘制出了患者感到沮丧时活动发生显着变化的区域。一种 PET 成像发现，与健康个体相比，抑郁症患者大脑中间特定区域的血流量（大脑细胞活动的指标）增加。相比之下，参与动机、动力和执行功能的大脑区域显示出活动减少。
扫描中活动最明显的点是大脑中间的一个小区域，称为胼胝体下扣带回区域——也称为 Brodmann 25 区，这个姓氏借用自德国神经解剖学家，他在 1909 年使用基于细胞排列方式的数字名称创建了大脑地图。Mayberg 还发现，额叶皮层的活动会随着悲伤程度的增加而降低。
在 Mayberg 的第二组实验中，抑郁症患者接受了数周的抗抑郁药物治疗。之后，PET 成像显示，当患者的症状消退时，改善伴随着 Brodmann 25 区的活动减少，以及额叶皮层的活动增加。尽管大脑的其他区域也发生了变化，但胼胝体下扣带回区域的显着差异表明该区域在调节负面情绪方面起着至关重要的作用。
Brodmann 25 区向许多其他主要大脑部位发送和接收连接，包括额叶的眶部和内侧部分、下丘脑、伏隔核、杏仁核和海马体、导水管周围区域和背侧缝线核。这些区域控制着大脑调节人类行为基本属性的方式，包括睡眠-觉醒周期、动机、对感知到的威胁和新刺激的反应、奖励和强化的感觉、短期记忆以及利用过去经验来指导对未来事件的思考的能力。所有这些关键的大脑过程在抑郁症中都会出错。因此，Mayberg 推断，也许用电流刺激这个神经活动中心可以帮助抑郁症患者。
抑郁症的脑部手术
到 2002 年，其他大脑区域的脑深部刺激已获准用于帕金森病和一种称为特发性震颤的疾病，因此我们知道它在人体中是可行的。今天，全球已有超过 100,000 名患者接受了这种治疗以缓解帕金森病的症状。抑郁症的基本外科手术程序是相同的。为研究选择的患者必须符合类似于我们在多伦多西部医院的第一位患者的要求的标准。他们必须患病至少一年，并且至少四种不同类型的药物没有任何改善。此外，他们必须在电休克疗法后未能改善或拒绝接受治疗。
脑深部刺激不仅仅是另一种形式的电休克疗法——电休克疗法会在患者麻醉的情况下诱发受控但全身性的癫痫发作，并在数周内重复进行的短疗程中进行。这项新技术在特定的大脑区域施加小的电脉冲，该区域与许多其他与抑郁症有关的大脑区域相连。患者必须接受重大手术才能植入将持续传递刺激的电极，但他们不会像电休克疗法那样遭受记忆丧失。
在我们多伦多西部医院的第一位抑郁症患者的手术当天，手术团队将一个框架固定在患者的头部以保持其稳定。磁共振成像确定了胼胝体下扣带回区域中要放置电极的特定位置。在手术室中，在局部麻醉且没有镇静的情况下，手术团队在头骨上钻了两个孔，电极可以通过这两个孔插入。
在多伦多西部医院的神经生理学专家 William D. Hutchison 和 Jonathan O. Dostrovsky 的帮助下，我们首次记录了胼胝体下扣带回区域神经元的活动，以绘制该处神经元的活动图，从而了解它们的功能。根据先前进行的影像学实验，我们怀疑这些区域将参与处理与悲伤相关的情绪。使用尖端比人类头发还细的微电极，我们直接测量了该大脑区域神经元的细胞活动。
在记录神经元活动的同时，我们向患者展示了各种描绘一系列情绪场景的照片，包括积极的和消极的。我们从记录中发现，当患者观看悲伤和令人不安的照片时，这些神经元最活跃，而当患者观看快乐、令人兴奋或中性的场景时，这些神经元根本没有反应。
然后，我们将刺激电极插入大脑左右两侧的 Brodmann 25 区。在打开电流后几秒钟内，我们的患者报告精神痛苦和情绪沉重感显着减轻。某种沉重的负担以某种方式减轻了，我们发现大多数但并非所有患者都会出现这种感觉。当首次施加刺激时，效果最为明显。当随后重复多次时，效果再次发生，但不如以前强烈。我们现在知道，如果在这个相同的位置持续数天或数周的治疗，患者通常会获得持久的益处。
我们从这次手术和我们进行的其他手术中了解到，需要精确放置传递恒定水平刺激的电触点。在第一次手术中，当四个电触点中的一个或两个向患者传递恒定电流时，缓解就来了。
根据持续的观察，Patricio Riva-Posse 和 Ki Sueng Choi（均在埃默里大学 Mayberg 的实验室工作）开发了一种新的影像学方法，可以更精确地查明在 Brodmann 25 区相交的神经纤维束或白质，这些纤维束似乎在受到刺激时会产生即时缓解和长期抗抑郁效果。
一旦电极就位并固定在头骨上，外科医生就会在锁骨下方的皮肤下植入一个脉冲发生器，它类似于心脏起搏器——一个电池供电的起搏器，以每秒 130 次脉冲的频率持续刺激目标区域。我们部分基于治疗帕金森病患者的经验选择了刺激参数，到目前为止，高频脉冲似乎为患者提供了最佳益处。
一旦设置完成，手术就完成了。之后，医生使用手持式无线遥控器来微调每位患者接受的刺激。根据我们的经验，一旦建立了有效的设置，就不需要进行额外的调整。进一步的工作将确定对于那些对标准调整没有反应的人，是否需要不同的设置，或者不同的设置是否可以加速抗抑郁效果。电池大约每三年需要更换一次，因为它们会耗尽电量，现在可以使用可充电装置。
为什么大脑起搏器会有帮助？
一些患者的症状已完全消失，但反应各不相同，并非所有人都得到了帮助。在衡量抑郁症的量表上，临床反应（减少 50% 或更多）的患者比例在不同医院之间可能有所不同，在六个月内，这一比例从 40% 到 70% 不等。研究结果的差异可能与使用症状和脑部扫描来识别最适合进行脑深部刺激的患者的持续挑战有关。
一项受到关注的研究显示结果不佳。这项由圣犹达医疗公司（总部位于明尼苏达州圣保罗市）赞助的调查于 2013 年决定暂停招募新患者，但已经开始试验的患者仍在继续接受治疗。没有出现重大的安全问题，但在美国食品和药物管理局要求的实验中期分析中显示，与电极关闭六个月的小组相比，植入刺激器的患者的症状缓解程度并没有明显提高。研究人员正在审查该研究的方法，以确定该疗法是否可以通过不同的设计得到改进。
我们并不完全理解研究脑深部刺激的不同研究之间存在差异的原因。解释可能与患者选择标准的差异有关。一些患者可能患有抑郁症并伴有其他精神症状。不同的手术技术——电极的放置位置或刺激的传递方式——也可能至关重要。一个潜在的混淆因素是，一些病情好转的患者可能仅仅是因为他们相信手术的力量（换句话说，安慰剂效应），或者是因为他们从与治疗团队有时进行的密切互动中获得了心理上的益处。随着时间的推移，其中一些担忧可能会减少，因为最近的一些研究表明，该疗法具有真正的效果：当电池电量不足或刺激关闭时，患者病情会恶化。当刺激恢复时，他们会再次康复，这使得安慰剂效应不太可能成为解释。
亚特兰大、新罕布什尔州汉诺威和多伦多正在进行几项实验性临床研究，这些研究将提供有关该技术真正可以实现的目标的重要新信息。与此同时，研究人员继续改进植入电极的外科技术。他们还希望了解如何针对特定患者优化精确的刺激量，同时了解脑深部刺激对抑郁症的短期和长期影响。
一些新的研究途径正在探索刺激大脑回路的不同部位，因为胼胝体下扣带回区域可能并非对每位患者都是理想的。Volker Coenen 和 Thomas Schläpfer（当时都在德国波恩大学工作）在一小部分患者中，在一个称为内侧前脑束的区域取得了快速改善。大脑深处的其他区域也是潜在的目标——腹侧纹状体、内囊前肢、丘脑下脚和缰核。
测试可能与抑郁症有关的不同大脑位置可能会允许根据特定症状选择目标，就像在帕金森病中所做的那样。抑郁症患者的症状组合各不相同，这反映在不同的脑部扫描模式中。查看这些异常的大脑活动模式已经显示出在决定药物治疗或认知行为疗法是否是最佳选择方面的前景——并且最终也可能在脑深部刺激方面发挥作用。
改进这些技术的尝试必须辅之以更多的基础研究，以了解该技术如何改变大脑功能。经过长时间的刺激后，即使刺激关闭，抗抑郁效果也可以持续数天或数周。大脑可能会经历持久的改变——一种称为神经可塑性的过程——因为大脑回路会随着刺激而发生变化。事实上，啮齿动物研究表明，脑深部刺激会改变大脑回路大网络的活动，并且还可能诱导海马体中新神经元的诞生，其他工作表明，这个过程对于形成新记忆和缓解抑郁症都很重要。然而，如果治疗中断很长时间，症状就会复发，这表明大脑不会通过这种疗法永久自愈。
用脑深部刺激控制电路的能力引起了人们对将该技术用于其他精神疾病的兴趣，包括双相情感障碍、强迫症、图雷特综合征以及酒精和药物成瘾。脑深部刺激有可能治疗其他选择失败且其疾病与异常功能回路有关的患者。
Lozano 的小组最近将脑深部刺激应用于治疗重度慢性神经性厌食症的抑郁症中使用的相同胼胝体下目标。在一些患有饮食失调症 10 年或更长时间的患者中，脑深部刺激缓解了抑郁、焦虑和强迫症的症状。受试者对进食和体重增加的焦虑感减轻，并且能够参与治疗计划。在大约一半的 18 例病例中，患者情绪的改变使他们能够在一年后恢复正常体重。
到目前为止的结果指明了新的方向。对大脑回路功能的日益了解正在帮助解释异常的大脑活动。有了这些知识，神经外科医生应该能够将电极放置在大脑深处的战略位置，为那些对药物和谈话疗法没有反应的抑郁症患者，以及那些与从厌食症到阿尔茨海默病等一系列其他疾病作斗争的人们提供所需的缓解。