在2000年代中期，巴黎圣安托万医院的胃肠病学家哈里·索科尔（Harry Sokol）对他从克罗恩病患者（一种慢性肠道炎症性疾病）的组织样本中进行实验室测试时发现的结果感到惊讶。炎症性肠病的确切病因仍然是一个谜。有些人认为它是由隐性感染引起的；另一些人怀疑是居住在人体肠道内的数万亿微生物中某些细菌的增殖。但是，当索科尔对从患者身上手术切除的患病肠段进行比较DNA分析时，他观察到仅一种常见细菌Faecalibacterium prausnitzii的相对减少。他想，与其说是“坏”微生物引发疾病，不如说是一种“好”微生物可以预防疾病吗？
索科尔将这种细菌转移到小鼠身上，发现它可以保护它们免受实验诱导的肠道炎症。当他随后在试管中将F. prausnitzii与人类免疫细胞混合时，他注意到强烈的抗炎反应。索科尔似乎已经确定了人类微生物群中一种强大的抗炎成员。
我们每个人都携带一个庞大的微生物生态系统，其数量是人体细胞总数的10倍，其集体基因组至少是我们自身基因组的150倍。2012年，美国国立卫生研究院完成了人类微生物组计划的第一阶段，这是一项耗资数百万美元的努力，旨在编目和了解居住在我们体内的微生物。微生物组在不同个体之间差异很大，并且在单个个体中随时间推移可以快速变化。绝大多数微生物生活在肠道中，特别是大肠，它充当厌氧消化室。科学家们仍处于探索肠道微生物组的早期阶段，但大量涌现的研究表明，这种复杂的微生物生态系统的构成与我们的免疫功能密切相关。一些研究人员现在怀疑，除了保护我们免受感染外，免疫系统的工作之一是培养或“耕种”我们赖以保持健康的友好微生物。然而，这种“耕种”是双向的。我们常驻的微生物似乎也在控制着我们免疫功能的某些方面，这表明它们也在耕种我们。
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世界各地的独立研究人员已经确定了一组似乎对肠道健康和平衡的免疫系统至关重要的微生物。它们属于梭菌群的几个聚集分支。这些微生物被称为“梭菌簇”，与艰难梭菌（医院的祸害，也是腹泻导致死亡的常见原因）远亲。但是，艰难梭菌会引发无休止的炎症、出血和可能灾难性的体液流失，而梭菌簇的作用恰恰相反——它们保持肠道屏障紧密和健康，并舒缓免疫系统。科学家们现在正在探索是否可以使用这些微生物来治疗近年来增加的一系列自身免疫性、过敏性和炎症性疾病，包括克罗恩病，甚至可能是肥胖症。
F. prausnitzii是最早被鉴定的梭菌微生物之一。在索科尔的患者中，F. prausnitzii计数较高的患者在手术后六个月内始终表现最佳。在他于2008年发表初步研究结果后，印度和日本的科学家也发现炎症性肠病患者的F. prausnitzii减少。索科尔对来自日本的结果特别感兴趣。在东亚人群中，与炎症性肠病相关的基因变异与欧洲人群中的基因变异不同。然而，相同的细菌物种——F. prausnitzii——在那些患上该疾病的人的肠道中减少了。这表明，尽管不同的遗传脆弱性可能是该疾病的基础，但疾病的途径是相似的：肠道中抗炎微生物的丧失。尽管索科尔怀疑除了F. prausnitzii之外还存在其他有益细菌，但这种相似性暗示了克罗恩病以及可能存在的其他炎症性疾病的潜在通用疗法：恢复维持和平的微生物。
微生物生态系统
微生物组研究的核心问题之一是，为什么在相对没有传染病（炎症的主要原因）的现代社会中，人们如此容易患上炎症性、自身免疫性和过敏性疾病。现在许多人怀疑，我们微生物群落的社会范围内的转变促成了我们看似过度活跃的免疫系统。这些变化的驱动因素可能包括抗生素；旨在限制传染病但也阻碍共生微生物传播的卫生习惯；当然，还有我们高糖、高脂肪的现代饮食。毕竟，我们的微生物吃我们吃的东西。此外，我们特定的环境可能会为我们播种独特的微生物，使我们的微生物群“本地化”。
现在人们之间显而易见的巨大微生物变异迫使科学家重新思考这些群落是如何运作的。几年前，他们还想象存在一套我们所有人共同拥有的人类适应性微生物核心，而现在他们更可能讨论核心功能——由任意数量的微生物履行的特定工作。
面对许多免疫系统失灵的情况，人们很容易想象，与其说我们对许多疾病的脆弱性增加了，不如说我们实际上只患有一种问题：免疫系统过度活跃。也许这种趋势在一定程度上是由于关键抗炎微生物的减少或丧失以及它们维持和平功能的减弱而造成的。
在生态系统科学中，“关键物种”在塑造更大的生态系统中发挥着超出其自身规模的作用。例如，大象通过推倒树木来帮助维护非洲稀树草原，从而使所有食草动物受益。这个概念可能并不完全适用于我们内在的微生物生态系统——关键物种往往数量很少，而像F. prausnitzii这样的维持和平的微生物却非常多。然而，它为思考这些梭菌微生物提供了一个有用的框架。
它们似乎占据了一个特定的生态位，紧靠肠道内壁，这使它们能够比肠道微生物群的其他成员更紧密地与我们（它们的主人）互动。它们通常专注于发酵我们无法消化的膳食纤维，并产生副产品或代谢物，这些代谢物似乎对肠道健康很重要。我们结肠内壁的一些细胞直接从这些代谢物中获取营养，而不是从血液中获取。当没有纤维进入肠道时，梭菌微生物和其他微生物可以转而利用肠道粘液层中的糖——显然是我们产生的糖，以使它们保持快乐。事实上，它们似乎刺激粘液产生。
东京庆应大学的微生物学家本田贤也（Kenya Honda）是最早揭示梭菌微生物在维持平衡的免疫系统中起关键作用的人之一。为了研究本土微生物如何影响动物，科学家们几十年前开发了无菌小鼠：一种没有任何微生物群的动物。这些啮齿动物通过剖腹产分娩并在无菌塑料气泡中饲养，只能在实验室中生存。它们呈现出许多奇怪之处——包括心脏和肺萎缩以及大肠异常——本田对它们缺乏预防免疫过度反应的细胞（称为调节性T细胞或Tregs）特别感兴趣。没有这些细胞，小鼠异常容易患炎症性疾病。
本田想知道众多肠道物种中的哪一种可能诱导这些抑制细胞。在索科尔鉴定出F. prausnitzii的抗炎作用后不久，本田开始通过用窄谱抗生素治疗小鼠来逐渐减少小鼠的肠道微生物群。动物的Tregs在使用万古霉素疗程后减少。由于它们抑制免疫反应的能力受到削弱，小鼠变得非常容易患结肠炎，这是啮齿动物版本的炎症性肠病和过敏性腹泻。本田发现，他可以通过重新引入46种本土梭菌菌株来恢复小鼠的Tregs和免疫平衡。
本田使用从健康实验室成员那里获得的人类适应性微生物重复了这项实验。这次他只提取了17种梭菌物种，这些物种在小鼠中可以诱导全套Tregs并预防炎症。这些人类适应性微生物专门引导免疫系统远离炎症性疾病。它们来自标记为簇IV、XIVa和XVIII的梭菌群分支。F. prausnitzii属于簇IV。
Vedanta Biosciences最近成立，试图将本田的17株“梭菌鸡尾酒”转化为炎症性疾病的治疗方法。如果该公司的努力取得成功，它可能标志着下一代益生菌的到来——用于治疗免疫介导疾病的人类适应性微生物——并且全部来自本田实验室的一名成员。与往常一样，尚不清楚在实验小鼠身上有效的方法是否会转化为人类。索科尔对此表示怀疑。他最近鉴定出一种人类特有的调节性T细胞，这种细胞在炎症性肠病患者中是缺陷的。他质疑本田的鸡尾酒（在小鼠中开发）是否会在人体内激活这些细胞。
抗生素的问题
即使鸡尾酒效果不佳，本田对抗生素与炎症性疾病易感性之间联系的细致论证也提出了一个令人不安的问题。许多研究发现，早期使用抗生素与后期发生炎症性疾病（包括哮喘、炎症性肠病以及最近的结直肠癌和儿童肥胖症）之间存在微小但显着的相关性。对这种关联的一种解释可能是，体弱多病的人服用更多的抗生素。换句话说，抗生素不是原因，而是先前存在的健康不良的结果。
本田的研究提出了另一种解释：抗生素可能会耗尽那些有利地校准免疫系统的细菌，使其容易过度反应。不列颠哥伦比亚大学的微生物学家布雷特·芬利（Brett Finlay）明确地探讨了这种可能性。他发现，小鼠早期使用万古霉素治疗会增加动物日后患哮喘的风险，部分原因是耗尽了本田鉴定的那些相同的梭菌细菌。相应的抑制细胞群崩溃了。当动物后来遇到过敏原时，它们变得不太能够抑制其免疫反应。
这些动态也可能适用于其他疾病。今年早些时候，芝加哥大学的免疫学家凯瑟琳·纳格勒（Cathryn Nagler）用抗生素敲除了梭菌细菌，然后给动物喂食花生蛋白。在没有这些微生物及其相应的Tregs的情况下，蛋白质渗漏通过肠道屏障进入循环系统，引发了啮齿动物版本的食物过敏。她可以通过引入这些梭菌细菌来阻止致敏。
有和没有梭菌簇的小鼠之间的一个关键区别是它们拥有多少分泌粘液的细胞。含有梭菌簇的动物拥有更多。这可能产生深远的影响。科学家们发现，粘液含有排斥某些微生物的化合物，使它们与我们保持微小的距离。但它也为其他细菌携带食物——类似于母乳中发现的复杂可发酵糖。德克萨斯大学西南医学中心达拉斯分校的微生物学家洛拉·胡珀（Lora Hooper）将这种双重功能称为“胡萝卜加大棒”。粘液既充当抗菌驱避剂，又充当有益细菌的生长培养基。
这种现象之所以重要，有几个原因。正如纳格勒的实验表明的那样，这些梭菌簇可能促进肠道健康和平衡的免疫系统的一种方式是确保健康的粘液流动。正如那些大象帮助维护非洲稀树草原一样，这些微生物可能通过刺激其他有益微生物赖以生存的糖的分泌，有利地塑造更大的肠道生态系统。
相反，科学家们在其他疾病中观察到粘液层缺陷，特别是炎症性肠病，在炎症性肠病中，这些梭菌细菌通常会减少。问题一直是：是粘液分泌缺陷和异常微生物群落的选择先发生，还是异常微生物群落的获得导致粘液层变薄并增加疾病易感性先发生？这两种因素可能共同作用。
2011年，科罗拉多大学博尔德分校的科学家们对携带一种名为NOD2的基因变异的人进行了采样，该基因变异与炎症性肠病有关。没有人完全理解这些基因变异（编码微生物传感器）如何增加患病风险。研究参与者包括患病和未患病的人。科学家们发现，患有炎症性肠病的人梭菌细菌计数减少。但更令人惊讶的是，未患病但携带易感NOD2变异的人也相对减少了梭菌簇。他们的微生物群落似乎更接近疾病状态。
这项研究似乎突出了基因在决定肠道微生物群组成和克罗恩病易感性中的作用。但流行病学调查使情况变得复杂。多年来的许多研究表明，儿童时期卫生设施较少与成年后患炎症性肠病的风险较低有关。丹麦奥胡斯大学2014年的一项研究发现，在北欧人中，在有牲畜的农场长大（另一种微生物丰富的环境）使成年后患炎症性肠病的风险降低了一半。
这些模式表明，尽管我们携带基因，但环境可能会通过在生命早期播种肠道微生物群或直接修饰免疫系统来影响我们患炎症性肠病的风险。它们提出了一个问题，即我们这些不住在农场的人可以采取哪些积极措施来增加我们拥有健康微生物混合物的机会。
纤维的重要性
近年来更令人惊讶的发现之一是，居住在北美的人的肠道微生物群与居住在非洲和南美洲农村地区的人的肠道微生物群差异有多大。北美的微生物混合物旨在消化蛋白质、单糖和脂肪，而非洲和亚马逊农村环境中的混合物则更加多样化，旨在发酵植物纤维。有些人认为，我们的狩猎采集祖先的肠道中甚至含有更大的微生物多样性。斯坦福大学的微生物学家贾斯汀·L·索恩伯格（Justin L. Sonnenburg）说，如果我们接受非洲和南美洲农村地区人们的肠道微生物群作为工业革命前流行的微生物群的代表，那么观察到的差异表明，北美和其他西方化人群已经转向了进化上新颖的领域。
索恩伯格对此转变感到担忧的是，似乎最具有抗炎作用的细菌（包括梭菌簇）通常专门发酵可溶性纤维。发酵产生各种代谢物，包括丁酸盐、醋酸盐和丙酸盐——其中一些物质会产生腋臭。各种啮齿动物研究表明，这些称为短链脂肪酸的代谢物可以诱导Tregs并校准免疫功能，从长远来看，这可能会预防炎症性疾病。《科学》杂志去年刊登了牛津大学免疫学家菲奥娜·波里（Fiona Powrie）的一句话，概括了一个重要结论：“给你的Tregs喂食更多纤维”。
然而，这些代谢物看似重要，却让其他人感到困惑。许多细菌都会产生这些短链脂肪酸，但似乎只有少数微生物具有强大的抗炎作用。加州理工学院的微生物学家萨基斯·马兹曼尼安（Sarkis Mazmanian）说，因此，尽管产生这些代谢物可能是微生物有利地调整免疫系统的先决条件，但不足以解释为什么有些细菌比其他细菌更具抗炎作用。他说，其他特征，例如它们与肠道内壁的距离或它们用来刺激宿主免疫系统的分子，也必须发挥作用。
然而，存在一个数量问题。一些狩猎采集者消耗的可溶性纤维是现代人口的10倍，他们的身体很可能充满了更多的发酵副产品。索恩伯格说，我们缺乏纤维的现代饮食可能削弱了这种信号，产生了“酝酿中的过度反应”状态，并使我们容易患上“文明的瘟疫”。他称这个问题为“饿死我们的微生物自我”。我们可能没有充分喂养我们微生物群中一些最重要的成员。
小鼠实验支持了这一观点。某些脂肪和糖含量高的饮食会耗尽抗炎细菌，使粘液层变薄并促进全身炎症。潜在的危险机会主义者会大量繁殖。在对人类志愿者进行的一项干预中，加州大学旧金山分校的微生物学家彼得·特恩博（Peter Turnbaugh）发现，转变为高脂肪、高蛋白饮食会刺激耐胆汁细菌的扩张，其中一种细菌Bilophila wadsworthia与炎症性肠病有关。另一方面，防止微生物自我的这种倾斜似乎并不那么困难。在啮齿动物中，在原本高脂肪的饮食中添加可发酵纤维可以使“好”微生物保持快乐，粘液层保持健康，肠道屏障保持完整，并防止全身炎症。综上所述，这些研究表明，对您的健康来说，重要的不仅是食物中的成分，还有缺失的成分。
人类研究更令人感兴趣。越来越多的证据表明，在肥胖症中观察到的全身炎症不仅仅是脂肪积累的结果，而且还促成了肥胖症。比利时鲁汶天主教大学的科学家最近表明，在肥胖女性的饮食中添加菊粉（一种可发酵纤维）会增加F. prausnitzii和其他梭菌细菌的数量，并减少危险的全身炎症。体重减轻幅度不大，但后来对这项研究和两项类似研究的分析表明，干预措施对那些在开始时已经携带梭菌簇IV、IX和XIVa（本田鸡尾酒中包含的一些相同簇）的患者效果最佳。没有这些细菌的人没有受益，这表明一旦物种从“微生物器官”中消失，相关的功能也可能消失。这些人可能不需要生态系统工程，而更需要生态系统恢复。
这种可能性也得到了检验。几年前，阿姆斯特丹学术医学中心的胃肠病学家马克斯·尼乌多普（Max Nieuwdorp）将来自瘦捐赠者的微生物移植到最近被诊断患有代谢综合征（通常预示2型糖尿病的一组症状）的患者身上。接受者在胰岛素敏感性方面有所改善，并且他们的微生物群也得到了丰富，包括那些梭菌物种。但是，移植后六个月，患者复发，代谢改善消失，他们的微生物群恢复到原始状态。
索恩伯格认为，这一结果表明，人类宿主和微生物群落之间的舞蹈具有相当大的势头。移除“患病”的生态系统并安装一个新的生态系统可能无法克服惯性。肠道免疫系统可能只是按照旧的形象塑造新的群落。这可以解释为什么粪便移植有效地消除了艰难梭菌相关的腹泻，但迄今为止未能治疗炎症性肠病。前者是由单一的机会主义者引起的；后者可能是由失调的生态系统和我们对微生物紊乱的反应驱动的。
为了克服惯性，索恩伯格预见到同时治疗宿主和微生物群。这个想法尚未经过检验，但他设想清除微生物群，可能使用抗生素，然后使用免疫抑制剂来平息患者的免疫系统并允许愈合。只有这样，新的微生物群落才能扎根并成功地重新校准免疫系统。
移动性的进化
大约在8亿年前动物生命爆发时，微生物已经在地球上存在了大约30亿年。动物进化中的一项重大创新是肠道——一根一端摄取营养，另一端排出废物的管道。威斯康星大学麦迪逊分校的微生物学家玛格丽特·麦克福尔-恩盖（Margaret McFall-Ngai）认为，微生物甚至可能直接推动了肠道的进化。植物只有在与帮助它们从土壤中提取重要营养物质的微生物建立关系后，才成功地在陆地上定植。也许动物的一项进化创新是舀起生存所需的微生物群落，并将它们带上路，实现移动性。
粘液可能是人类肠道选择这些微生物的一种方式。索恩伯格认为，只有共同适应的细菌才能代谢它所含的复杂糖。这种共生关系的基础可能是在一个稀缺的世界中获取营养的简单迫切需要。我们狩猎和采集货物；微生物发酵我们无法消化的东西，在此过程中分一杯羹并阻止病原体。当我们收到信号（部分在微生物代谢物中传递）表明合适的微生物已就位时，我们的免疫系统就会平静下来。
肠道微生物组研究领域已经从描述核心物种的想法转变为识别各种微生物执行的核心生态功能。许多潜在物种可以履行任何给定的角色。现在，另一个概念可能正在兴起，可以称之为关键关系。索恩伯格说：“纤维和消耗它的微生物之间的相互作用是肠道中一切事物的基本关键相互作用。” 它可能位于微生物与人类之间共生契约的核心。