在关于阿尔茨海默病病因的长期辩论中，一方似乎凭借在研药物的新结果取得了一次胜利。但数据中存在足够多的变数，足以确保阿尔茨海默病各派争论不休。
争议的焦点是所谓的淀粉样蛋白假说，这是一种有着数十年历史的理论，声称阿尔茨海默病导致大脑逐渐退化是由于粘性斑块的积累造成的。而新药 BAN2401 由渤健和卫材设计，旨在阻止这些淀粉样蛋白斑块聚集并攻击已经形成的团块。
在上周公布的数据中，一组接受 BAN2401 治疗的患者的淀粉样蛋白水平显著下降，这一结果与认知能力下降的显著减少有关，与安慰剂相比。
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对于倾向于淀粉样蛋白假说的人，如阿尔茨海默病药物发现基金会的霍华德·菲利特博士来说，这标志着斑块与心理坚韧之间联系的明确肯定。
“我的意思是，如果你在五到十年前问我，我们是否会有一种能够去除大脑斑块的药物，我会认为这是太空技术，”菲利特说。“而且在我看来，临床结果肯定有一个信号，这正是我们一直在寻找的。”
但对于怀疑论者来说，该试验充满了令人困惑的细节，使得不可能得出结论。
贝尔德生物技术分析师布莱恩·斯科尼写道：“这些结果一团糟。” “与其说它们表明[淀粉样蛋白]假说完全失败，不如说它们根本没有提供任何有用的信息。”
在试验中，每一种测试剂量都对脑部扫描测量的斑块产生了显著影响，而且患者接受的 BAN2401 剂量越高，18 个月后他们的淀粉样蛋白就越少。但从认知方面来看，只有最高测试剂量在减缓精神衰退方面明显优于安慰剂。而且，一些接受较低剂量治疗的患者实际上比那些未接受治疗的患者衰退得更快。
如果淀粉样蛋白真的是阿尔茨海默病的驱动因素，为什么斑块的每次递减都没有导致认知能力的相应提高呢？
渤健首席科学官阿尔·桑德罗克博士表示，可能存在一个淀粉样蛋白减少的阈值，必须达到该阈值患者才能真正受益。桑德罗克说，低剂量尽管对斑块有影响，但可能没有达到该阈值，因此导致它们在认知能力下降方面表现不佳。
两条曲线的分歧是让瑞莎·斯珀林博士“最犹豫”的地方，尽管她对结果总体上感到鼓舞。但布莱根妇女医院阿尔茨海默病研究和治疗中心主任斯珀林指出，该研究的一些组别患者人数较少，因此难以得出结论。她说，虽然有一个生物学论据可以支持阈值假说，但她希望看到来自更大规模、更传统设计的试验的更多数据。
即使桑德罗克的理论成立，BAN2401 发生的事情也不是一种新现象。今年，默克公司的一种旨在通过阻断一种名为 BACE 的酶来阻止斑块产生的药物，在减少淀粉样蛋白方面取得了成功，但在认知指标方面表现如此糟糕，以至于研究人员提前终止了试验。渤健和卫材的第二种 BACE 药物也获得了类似的微缩结果，在 2 期试验中达到了减少斑块的目标，但在认知能力方面未能显著优于安慰剂。
南加州大学加州阿尔茨海默病中心主任朗·施耐德博士认为，根本问题在于“斑块不是目标——那些是生物标志物。”
施耐德说：“目标是某种东西，一旦击中它，就会在行为、认知和疾病进程中发生下游变化。” “所以，是的，我们正在减少淀粉样蛋白，但到目前为止，我们并没有改变太多行为。”
即使是 BAN2401 的救命稻草——其最高剂量似乎既能减少淀粉样蛋白又能改善患者的临床结果——也受到了质疑。
在 BAN2401 试验中，约 70% 接受安慰剂治疗的患者携带一种基因突变，该突变使阿尔茨海默病风险增加三倍。但在高剂量 BAN2401 组中，只有 30% 的患者携带这种名为 APOE4 的突变。
怀疑论者说，这可以解释为什么在高剂量组中 BAN2401 似乎优于生理盐水注射，因为过去的试验表明，APOE4 携带者的阿尔茨海默病进展速度快于没有该突变的患者。
这可能意味着该药物看似有希望，但实际上只是海市蜃楼。
南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所的保罗·艾森博士表示，这种差异“确实造成了潜在的偏差”。但艾森在一封电子邮件中写道，在确认患者在试验开始时大脑中存在淀粉样蛋白的试验中（BAN2401 就是这种情况），“[APOE4] 对疾病进展的影响是适度的。” “我认为这不能解释高剂量组认知能力下降的明显减缓。”
斯珀林同意她不认为各组人群的不同会扭曲数据，部分原因是接受第二高剂量药物的组别携带 APOE4 的比例更高，并且看到的结果与高剂量组相似——尽管不如高剂量组显著。
“这是一种类似的模式，”她说。“对我来说，这在一定程度上减轻了这种担忧。”
渤健和卫材已承诺深入研究数据，并分析 APOE4 对患者是否对 BAN2401 产生反应的影响，但这些结果可能要几个月后才能准备好。
与此同时，各公司仍在排队尝试解决淀粉样蛋白问题。
礼来公司近年来在失败的阿尔茨海默病药物上花费了数十亿美元，该公司设计了一项试验，将“以最明确的方式”测试淀粉样蛋白假说，该公司神经退行性疾病副总裁马克·明顿说。
该计划是将 BACE 抑制剂与针对大脑中已有的淀粉样蛋白的注射治疗相结合。明顿说，这应该解决每种方法的两个主要问题：BACE 抑制剂可以预防淀粉样蛋白，但不能解决已经存在的斑块，而靶向淀粉样蛋白的疗法不能阻止新的有毒团块的流动。
“我把它比作下到地下室，发现三英尺深的水，而且已经缓慢滴水四周了，”明顿说。“你可以关掉龙头，但你不会觉得你取得了多大进展，所以你必须把水也抽出来。”
该研究正在招募 375 名患者，分为三组，计划研究与安慰剂相比，这种组合是否可以在 18 个月内改善认知能力。
安德鲁·约瑟夫贡献了报道。