一项新的小鼠研究结果被誉为极具前景，研究表明，一种已使用了近13年的皮肤癌药物能够迅速减轻阿尔茨海默病的分子迹象并改善大脑功能。早期人体临床试验可能在几个月内开始。
在这项发表在Science杂志在线版2月9日的研究中，克利夫兰凯斯西储大学的研究人员及其同事使用了基因工程改造的小鼠，这些小鼠表现出阿尔茨海默病的一些症状。最值得注意的是，这些小鼠产生了淀粉样β肽——有毒的蛋白质片段，会粘附在神经元上并导致细胞死亡——并表现出健忘的迹象。
用癌症药物治疗三天后，阿尔茨海默病小鼠大脑中的淀粉样β肽（红色区域）被清除（右图）。来源：AAAS/Science
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由加里·兰德雷斯领导的凯斯西储团队决定尝试药物贝沙罗汀 (Targretin)，该药物于1999年获批用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。该团队选择这种药物是因为他们长期研究大脑细胞核中的蛋白质，这些蛋白质可以诱导影响淀粉样β肽的生化过程。
兰德雷斯和他的同事给患有痴呆症的小鼠喂食贝沙罗汀，仅用单剂量就可在六小时内将毒性最强的淀粉样β肽降低25%，这种效果持续长达三天。认知能力因淀粉样蛋白积累而受损的小鼠在72小时后恢复了正常行为：它们开始揉搓附近放置的卫生纸来筑巢，这项技能在它们大脑中淀粉样蛋白增加时丧失了。
兰德雷斯说：“我们已经成功逆转了阿尔茨海默病小鼠模型中发现的所有已知病理特征和行为缺陷。” “以前从未有人观察到在小鼠模型中如此迅速地清除淀粉样斑块。”
其他阿尔茨海默病研究人员对这项工作表示赞扬。西奈山医学院神经病学和精神病学教授、该医院阿尔茨海默病研究中心副主任塞缪尔·甘迪说：“我认为这非常有希望。” “我们25年来一直希望拥有的药物之一是能够清除现有淀粉样蛋白沉积物的药物。”
加州大学圣巴巴拉分校的神经科学家肯尼斯·科西克补充说：“兰德雷斯的论文令人印象深刻。” “在小鼠身上的效果，包括认知能力的部分恢复，是惊人的。”
神经卫生
在一个药物失败案例堆积如山的领域，这项研究为清除大脑中有毒肽的策略可能有效提供了希望。然而，贝沙罗汀并非直接这样做；相反，它激活脑细胞上的类视黄醇受体，从而增加脂蛋白复合物载脂蛋白E的产生，后者有助于清除神经元之间充满液体的空间中过量的淀粉样蛋白。它似乎还增强了另一种清理过程，称为吞噬作用。
贝沙罗汀的功能与使用单克隆抗体的淀粉样蛋白清除方法不同，后者在药物开发管道中处于更下游的位置。这些抗体直接与淀粉样蛋白结合，然后将其移除，但有时会导致液体填充脑组织。贝沙罗汀可能不太可能引起这种肿胀。“我认为，我们通过开启这些受体来诱导自然过程，这不会导致脑积水，”兰德雷斯的研究生佩奇·克莱默说，她完成了大部分研究。与口服的贝沙罗汀不同，单克隆抗体更难给药，因为它们必须静脉注射，而且如果它们获得美国食品和药物管理局的批准，它们可能会贵得多。
这项研究还提供了迄今为止最令人信服的证据，证明了晚年阿尔茨海默病的最大风险因素——携带所谓的载脂蛋白E (APOE) 基因（在1990年代初期被发现）——可能为新疗法提供策略。载脂蛋白E的基因有三种变体，其中一种，e4变体，显著增加了患病风险——对于那些从父母双方都携带一份拷贝的人来说，在80岁时患病的几率约为60%，而普通人群在该年龄段的总体风险不到10%。这种基因变体，俗称阿尔茨海默病基因，很常见：约20%的美国人口至少携带一份拷贝。e4携带者可能容易患阿尔茨海默病，因为他们清除淀粉样蛋白的能力减弱，凯斯西储大学的这项研究似乎证实了这一假设。
操之过急？
然而，这种观点并未得到普遍认可。一些实验表明，e4变体也可能以其他方式损害大脑，可能是通过扰乱神经元之间连接点突触的生化功能，或通过产生损害神经元的脂蛋白的有毒片段。如果是这样，增加这种形式的载脂蛋白E的产生实际上可能会加剧疾病的病理，并将大大复杂化贝沙罗汀的开发。
这种潜在的障碍并没有劝退一位在阿尔茨海默病临床试验方面经验丰富的研究人员。加州大学圣地亚哥分校的保罗·艾森说，“我并不特别担心”额外的e4产生可能产生的毒性作用，他领导着阿尔茨海默病合作研究，该研究组织了用于对抗该疾病的药物的临床试验。“如果它显著增强淀粉样蛋白清除率并减轻大脑淀粉样蛋白的负担，那么它很有可能成功。” 圣路易斯华盛顿大学著名的阿尔茨海默病研究员大卫·霍尔茨曼也对贝沙罗汀的前景表示赞同：“我确实认为它很有希望用于人类。”
兰德雷斯和克莱默当然也这么认为。他们成立了一家名为ReXceptor Therapeutics的公司，该公司计划在未来几个月内开始一项初步的人体试验，以确定该药物是否像在小鼠身上一样，能够穿过血脑屏障并清除淀粉样蛋白。如果这些过程发生，那么该药物在人体中的有效性临床试验甚至可能在今年开始，并且它们可能会持续18个月到三年。该药物用于治疗癌症的专利保护将于今年到期，但凯斯西储大学已为其在阿尔茨海默病中的应用申请了专利。
许多未知因素
尽管科学家们持乐观态度，但他们表示，重要的是不要过分夸大进展。毕竟，在小鼠身上有效的药物不一定对人类有帮助。此外，本研究中使用的基因工程改造小鼠并未重现人类疾病的每一个方面。例如，小鼠不会经历神经元死亡的影响（尽管认知能力受损），而且它们不会继续发展成为人类疾病晚期阶段的标志性特征——即所谓的tau蛋白的积聚，tau蛋白似乎会加速神经细胞的死亡。“转基因小鼠实验并没有可靠地预测人类的治疗效果，”艾森说，“因此，在人体研究证实靶标结合之前，谨慎是必要的”，即淀粉样斑块的去除。
贝沙罗汀并非没有风险：它会提高甘油三酯水平，甘油三酯是与心血管疾病和糖尿病有关的血脂。凯斯西储大学的小鼠研究表明，阿尔茨海默病患者可能会从低于癌症治疗剂量的剂量中获益，这可能会减少对脂肪水平的影响。该药物是否在长期内保持有效是另一个问题。淀粉样斑块的水平——尽管不是明显毒性更高的可溶性肽形式——在90天后上升，这表明该药物在长期摄入后可能会发生不同的代谢。
对小鼠研究产生的热情源于对新想法的渴望，因为阿尔茨海默病病例的数量（目前在美国为540万）预计到2050年将增加一倍以上，因为美国的人口结构继续老龄化。对疾病过程的更好理解——病理学在第一个症状出现前10或20年就开始的认识——已将重点转向更早期的药物试验。结合脑成像和脊髓液测试的新技术可能识别出高危患者并测试新药。像贝沙罗汀这样相对便宜且可以口服的药物，然后可以开给有风险但无症状的患者，他们会在一生中服用这些药物，就像降胆固醇药物一样。
随着ReXceptor推进其临床试验计划，它将不可避免地面临阿尔茨海默病患者家属的需求。兰德雷斯强调，在阅读了像这样一篇文章后就打电话给你的医生是一个坏主意。“不要在家里尝试，”他告诫说，“因为我们不知道要给多少剂量，我们不知道给药频率，并且它的给药有一些细微之处。因此，不应该超说明书用药。” 贝沙罗汀这样的药物是否在疾病的中晚期有效，当神经退行性过程已经发生时，也是不清楚的。
贝沙罗汀作为阿尔茨海默病治疗方法的起源来自于兰德雷斯长期以来对细胞受体的基础研究。如果它成功，它将表明，治疗这种看似棘手的疾病的新思路可能来自大型制药公司有时过于狭隘的策略之外。