研究人员使用蛋白质结构预测工具 AlphaFold 识别出数十万种潜在的新型迷幻分子——这可能有助于开发新型抗抑郁药。这项研究首次表明，AlphaFold 预测——只需按一下按钮即可获得——在药物发现方面与实验推导的蛋白质结构同样有用，而实验推导的蛋白质结构可能需要数月甚至数年才能确定。
这一进展是对 AlphaFold 的推动，AlphaFold 是由伦敦 DeepMind 开发的人工智能 (AI) 工具，它已成为生物学领域的游戏规则改变者。公共 AlphaFold 数据库包含几乎所有已知蛋白质的结构预测。制药行业使用与疾病相关的分子的蛋白质结构来识别和改进有前景的药物。但一些科学家开始怀疑 AlphaFold 的预测是否可以替代寻找新药的黄金标准实验模型。
瑞典乌普萨拉大学的计算化学家 Jens Carlsson 说：“AlphaFold 是一场彻底的革命。如果我们有一个好的结构，我们应该能够将其用于药物设计。”
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对 AlphaFold 的怀疑
加州大学旧金山分校的药物化学家 Brian Shoichet 表示，将 AlphaFold 应用于寻找新药的努力遇到了相当大的怀疑。“有很多炒作。每当有人说‘某某将彻底改变药物发现’时，都应该持怀疑态度。”
Shoichet 列举了十多项研究，这些研究发现，当在一种称为蛋白质-配体对接的建模方法中用于识别潜在药物时，AlphaFold 的预测不如通过 X 射线晶体学等实验方法获得的蛋白质结构有用。
这种方法——在药物发现的早期阶段很常见——涉及模拟数亿或数十亿种化学物质如何与目标蛋白质的关键区域相互作用，以期识别出改变蛋白质活性的化合物。之前的研究倾向于发现，当使用 AlphaFold 预测的结构时，这些模型在挑选出已知与特定蛋白质结合的药物方面效果不佳。
由 Shoichet 和北卡罗来纳大学教堂山分校的结构生物学家 Bryan Roth 领导的研究人员在检查了与神经精神疾病相关的两种蛋白质的 AlphaFold 结构与已知药物时，得出了类似的结论。研究人员想知道，与实验结构相比，微小的差异是否可能导致预测结构错过某些与蛋白质结合的化合物——但也使其能够识别出同样有希望的其他化合物。
为了验证这一想法，该团队使用了这两种蛋白质的实验结构，以虚拟筛选数亿种潜在药物。一种蛋白质，即感知神经递质血清素的受体，先前已使用冷冻电子显微镜确定。另一种蛋白质，称为 σ-2 受体的结构已使用 X 射线晶体学绘制。
药物差异
他们使用从 AlphaFold 数据库中提取的蛋白质模型进行了相同的筛选。然后，他们合成了数百种使用预测结构和实验结构识别出的最有希望的化合物，并在实验室中测量了它们的活性。
使用预测结构和实验结构进行的筛选产生了完全不同的候选药物。“没有两个分子是相同的，”Shoichet 说。“它们甚至彼此都不相似。”
但令该团队惊讶的是，“命中率”——实际以有意义的方式改变蛋白质活性的标记化合物的比例——对于两组几乎相同。而且 AlphaFold 结构识别出最有效地激活血清素受体的药物。迷幻药 LSD 部分通过这条途径起作用，许多研究人员正在寻找具有相同作用的非致幻化合物，作为潜在的抗抑郁药。“这是一个真正的新结果，”Shoichet 说。
预测能力
在未发表的工作中，Carlsson 的团队发现 AlphaFold 结构擅长识别一种备受追捧的目标类别 G 蛋白偶联受体的药物，其命中率约为 60%。
Carlsson 说，对预测的蛋白质结构有信心可能会彻底改变药物发现。实验性地确定结构并非易事，许多潜在的目标可能无法通过现有的实验工具实现。“如果我们能按下按钮并获得可用于配体发现的结构，那将非常方便，”他说。
加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的结构生物学家 Sriram Subramaniam 说，Shoichet 和 Roth 团队选择的两种蛋白质是依赖 AlphaFold 的良好候选者。相关蛋白质的实验模型——包括药物与其结合区域的详细图谱——很容易获得。“如果你占尽优势，AlphaFold 就是一场范式转变。它改变了我们做事的方式，”他补充道。
总部位于纽约市的药物软件公司 Schrödinger 的治疗学研究与开发总裁 Karen Akinsanya 说：“这不是万能药”，Schrödinger 正在使用 AlphaFold。预测结构对某些药物靶点有帮助，但对其他药物靶点则不然，而且并不总是清楚哪种情况适用。一项研究发现，在大约 10% 的情况下，AlphaFold 认为高度准确的预测与实验结构有很大不同。
Akinsanya 补充说，即使预测结构可以帮助识别先导化合物，通常也需要更详细的实验模型来优化特定候选药物的特性。
大赌注
Shoichet 同意 AlphaFold 预测并非普遍有用。“有很多模型我们甚至没有尝试，因为我们认为它们太糟糕了，”他说。但他估计，在大约三分之一的情况下，AlphaFold 结构可以启动一个项目。“与实际出去获得新结构相比，您可以将项目提前几年，这非常重要，”他说。
这是 DeepMind 在伦敦的药物发现衍生公司 Isomorphic Labs 的目标。1 月 7 日，该公司宣布了价值至少 8250 万美元的交易——如果达到业务目标，最高可达 29 亿美元——代表制药巨头诺华和礼来使用 AlphaFold 等机器学习工具寻找药物。
该公司表示，这项工作将受益于新版本的 AlphaFold，它可以预测蛋白质与药物和其他相互作用分子结合时的结构。DeepMind 尚未说明何时——或是否——该更新将向研究人员提供，就像早期版本的 AlphaFold 一样。其开发者将很快推出一种名为 RoseTTAFold All-Atom 的竞争工具。
科学家表示，这些工具不会完全取代实验，但不应低估它们帮助寻找新药的潜力。“很多人希望 AlphaFold 做所有事情，很多结构生物学家想找到理由说我们仍然是需要的，”Carlsson 说。“找到正确的平衡点很困难。”
本文经许可转载，并于 2024 年 1 月 18 日首次发表。