我们的 DNA 由基因组成，这些基因的大小差异很大。 在人类中，基因的长度可以短至几百个称为碱基的分子，也可以长达两百万个碱基。这些基因携带构建蛋白质和其他对维持身体运转至关重要的信息的指令。现在一项新的研究表明，随着我们年龄的增长，较长的基因的活性会低于较短的基因。了解这种现象可能会揭示对抗衰老过程的新方法。
路易斯·阿马拉尔是西北大学化学和生物工程学教授，他说他和他的同事最初并没有打算研究基因长度。阿马拉尔在西北大学的一些合作者一直在试图确定基因表达的变化——基因表达是指 DNA 片段中的信息被用来形成功能性产物（如蛋白质或称为 RNA 的遗传物质）的过程——随着小鼠年龄的增长而发生的变化。但他们一直在努力确定一致的变化。“似乎一切都是随机的，”阿马拉尔说。
然后，在阿马拉尔实验室的博士后学者 托马斯·斯托格 的建议下，该团队决定考虑基因长度的变化。先前的研究暗示，基因活动可能存在这种大规模的年龄相关变化——例如，表明 RNA 的量随时间推移而减少，并且转录（RNA 副本或转录本从 DNA 模板形成的过程）的破坏可能对较长基因的影响大于较短基因。
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斯托格、阿马拉尔和他们的团队使用了一种机器学习算法来识别最能解释来自 17 种不同组织（包括心脏、大脑和肾脏）的雄性小鼠在 4 个月、9 个月、12 个月、18 个月和 24 个月大时 RNA变化的特征。（本研究中使用的小鼠品系在 24 个月大时被认为是“非常老”。）这项分析揭示了跨组织的一个清晰且一致的模式：在年老的动物中，较长的转录本比短的转录本更少。 长基因和短基因表达的这种不平衡为他们无法找到特定基因集（其表达正在发生变化）提供了一种可能的解释。虽然表达的特定基因因实验而异，但总体而言，根据阿马拉尔的说法，随着动物年龄的增长，较短的基因似乎变得比长基因更活跃。“你总会发现数百个似乎在变化的基因，但一旦你从这种线性趋势的角度来看待它，一切就变得有意义了，”他说。（然而，阿马拉尔指出，虽然转录的变化是他和他的同事的发现的最可能解释，但其他过程，如 RNA 的降解，也可能在起作用。）
该团队使用从各种类型的死后人体组织以及其他动物特定年龄提取的组织中收集的数据重复了这项实验。他们发现这种与年龄相关的基因长度相关表达失衡在不同生物体中是一致的。 人类的研究结果尤其令人兴奋，因为与基因相同且在相同实验室条件下饲养的小鼠不同，人类的生活方式不同，死因也不同，死亡时间也不同，阿马拉尔说。“尽管存在这种多样性，但你仍然发现相同的模式，这真正说明这是一种稳健的东西，”他说。“这个结果极大地增加了我对这是一种真实且重要模式的信心。”
当阿马拉尔和他的同事查看最长和最短的转录本时，他们发现转录本最短的前 5% 的基因包括许多与寿命缩短相关的基因，例如那些参与维持端粒长度（染色体末端的 DNA 序列，会随着年龄增长而缩短）和免疫功能的基因。他们发现转录本最长的基因前 5% 包括与长寿相关的基因，例如神经元活动和转录调控。他们还通过重新评估先前发表的动物实验的数据，检查了 12 种抗衰老干预措施对短基因和长基因活动平衡的影响。 其中七种干预措施——包括雷帕霉素和白藜芦醇这两种抗衰老药物——导致长基因转录本相对增加，这表明这种与衰老相关的不平衡可能是可逆的。 这些发现于 12 月发表在《自然·衰老》杂志上。
德国莱布尼茨衰老研究所的研究小组负责人玛丽亚·叶尔莫拉耶娃表示，这项研究与之前的研究工作相符，她没有参与这项研究。例如，研究人员已经表明，衰老过程中 DNA 损伤的积累对较长基因的影响更大；基因越长，就越有可能出现无法修复的问题，她说。 这种无法修复的 DNA 损伤会阻碍转录过程，从而导致较长基因产生的转录本减少。“这项新研究的作者可能观察到了这种先前描述的分子现象的全球性后果，”叶尔莫拉耶娃说。
伯明翰大学分子生物老年学教授若昂·佩德罗·德·马加良斯也未参与这项研究，他说，作者观察到的与年龄相关的转录组失衡“是一个有趣的关联”，但这个过程是否会驱动衰老还有待观察。“我不会排除这种可能性，但我认为你需要一些我们目前还没有的非常强有力的证据，”他说。 长度相关的转录组变化可能仅仅是其他与衰老相关的过程（例如免疫系统活动增加）的反映。 小基因通常与免疫功能相关——免疫过程（如炎症）往往会随着年龄的增长而变得更加活跃，德·马加良斯补充道。“因此，从基因长度的角度来看，你会看到一些模式是有道理的，因为它反映了随着年龄增长而发生改变的过程。”
阿马拉尔推测，转录失衡可能是由有害暴露（例如病毒感染）在生命周期中的积累引起的，这些有害暴露逐渐改变了成功转录较长基因所需的细胞机制。“也许衰老是对这种失衡的一种衡量——失衡越大，你就越衰老，你的组织就越衰老，”他补充道。在未来的实验中，阿马拉尔希望研究损伤如何影响年轻生物体的转录组失衡——并有可能看看抗衰老干预措施是否可以帮助恢复潜在有害暴露后发生的不平衡。
阿马拉尔说，还有很多悬而未决的问题需要解决，例如转录机制究竟是如何随着年龄的增长而改变的。“我们希望这项研究能够激发人们的兴趣，去做一些实验，帮助我们更深入地揭示正在发生的事情。”