新冠疫情过后，mRNA 疫苗也能帮助抗击癌症吗？

新冠疫苗以惊人的、前所未有的速度交付。美国 Moderna 和德国 BioNTech 开创的疫苗让公众认识到一种新型疫苗：一种包含 mRNA 的疫苗，mRNA 是一种核酸，通常将遗传指令从细胞核传递到细胞中制造蛋白质的部分。

这种新型技术是如何如此迅速地结合在一起的？

事实上，这种方法早已在酝酿之中，尽管最初的目的并非预防病毒性疾病。相反，它的重点是治疗癌症，与辉瑞公司共同开发新冠疫苗的 BioNTech 联合创始人兼首席医疗官厄兹勒姆·图雷奇解释道。

关于支持科学新闻报道

如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您将帮助确保未来能够继续刊登关于塑造我们当今世界的发现和观点的具有影响力的报道。

抗癌原理是这样的：由于每个肿瘤都包含大量不会在体内其他部位发生的基因突变，因此理论上这应该允许我们的免疫系统识别并摧毁这些细胞。唉，众所周知，肿瘤会抑制免疫系统。为了应对这种情况，科学家们开发了各种药物和疗法来刺激癌症患者的免疫系统。

但另一个问题是，许多肿瘤突变会漏网。因此，一些研究人员提出了一种更集中的方法，以提醒免疫细胞注意它们不会自发靶向的癌症突变——更像是一种疫苗，疫苗通常通过使人们接触灭活的病原体或其某些标志性分子来发挥作用。这会激发免疫系统立即采取行动，以应对可能出现的活性病原体。与此类似，科学家们推断，可能可以将患者的免疫系统置于特定的癌组织碎片中，以训练它更积极地攻击肿瘤。

使用 mRNA 进行这项工作的好处不仅在于它可以相对快速地生产，而且还非常灵活。每个人的肿瘤基因特征都不同，并且随着时间的推移，它会不断变化。这意味着理想情况下，疫苗应该是量身定制的，并且需要反复定制——如果要在实验室中制造关键肿瘤蛋白片段，这将是一项昂贵且耗时的提议，而这在 mRNA 出现之前是一种非常常见的疫苗生产方式。蛋白质由多种不同的氨基酸构成，具有复杂的三维结构，并且在出现问题时容易结块。

那么，如果我们只制造特定的 mRNA 片段，将它们注射到体内，然后让细胞自己构建相应的蛋白质，会怎么样呢？那样岂不是容易得多？

图雷奇解释说，在 BioNTech 开发的方法中，mRNA 可以注射到体内并靶向淋巴结，在那里它被称为树突状细胞的免疫细胞翻译成蛋白质。然后，这些细胞在其表面展示蛋白质，在那里它们训练巡逻我们组织的 T 细胞，以寻找并清除任何显示相同特征的入侵者。

新冠疫情大流行对该策略进行了检验：在一年内，两种针对 SARS-CoV-2 病毒的高效 mRNA 疫苗被开发、测试和推出——一种来自辉瑞-BioNTech，一种来自 Moderna，略有不同。这两种疫苗都包含用于制造刺突蛋白稳定版本的代码，病毒使用该蛋白进入细胞。刺突蛋白代码被插入到 mRNA 中，其骨架经过数十年的研究优化。然后，将这种 mRNA 包装在特定的脂质中，以确保其到达淋巴结目的地。

图雷奇于 2019 年为《Annual Review of Medicine》杂志共同撰写了一篇关于抗癌 mRNA 疫苗的文章，最近与《Knowable Magazine》谈论了癌症 mRNA 疫苗的开发以及它们离应用于患者有多近，对于他们来说，非常需要新的疗法。

本次对话已编辑，以使其更简洁明了。

您何时开始开发癌症疫苗的？为什么您认为 mRNA 是最佳选择？

这不是一蹴而就的。这是一个长达数十年的历程，始于 20 世纪 90 年代。我们有一个当时被认为是科幻小说的愿景：我们想开发癌症疫苗来缩小肿瘤。每个患者的癌症都是独一无二的，因为它是随机突变的结果，因此我们想开发个性化疫苗，以激活患者的免疫系统来对抗他们自己的肿瘤。

我们测试了各种方法，并将 mRNA 确定为最有可能开发真正个性化癌症疫苗的方法。合成 mRNA 的生产过程很简单，而且看起来非常像天然 mRNA。它传递了蛋白质（疫苗抗原）的蓝图，供人体细胞生产。

然而，我们也意识到需要进行重大改进。在过去的几十年里，我们已经解决了这些缺点。

我们的发现促成了我们今天用于对抗癌症、传染病和其他严重疾病的候选产品的 mRNA 技术平台。除了我们在 20 世纪 90 年代进行的自身研究外，一小部分其他科学家也致力于 mRNA 的研究。我们的进展以及他们的进展为更广泛的科学界提供了顺风。

让您达到目前这一步的最关键突破是什么？

mRNA 的根本问题是其效力低。即使是大剂量的 mRNA 也只能产生少量蛋白质，因此效果甚微。这就是为什么在 20 世纪 90 年代末，业内很少有人相信 mRNA 是一种新型药物；当时测试的 mRNA 疫苗引发的免疫反应很差。

我们的团队花费数年时间研究 mRNA 骨架的每个元素，并发现了各种修饰，这些修饰提高了 mRNA 的稳定性和其向蛋白质的翻译。通过这种方式，我们创造了 mRNA 骨架，其引发免疫反应的功效提高了千倍以上。

下一个难题是找出如何将 mRNA 疫苗送到体内正确的细胞，以及这些细胞可能是哪些细胞。2004 年，我们做了一个有趣的观察：将改进骨架的 mRNA 疫苗直接注射到淋巴结中，比将 mRNA 注射到皮肤或肌肉中（这是通常探索的途径）引发的免疫反应要强得多。

为什么将 mRNA 直接注射到淋巴结中会更有效？

我们意识到，将 mRNA 疫苗定向到淋巴结中的树突状细胞必须成为解决方案的关键部分。在随后的几年中，我们探索了各种方法将 mRNA 递送到体内的这些特定位置，并发现封装在特定脂质纳米颗粒中的 mRNA 疫苗——我们开发的一种技术，我们称之为 RNA 脂质体——被淋巴组织中的常驻树突状细胞特异性吸收。

这些细胞是免疫系统的高性能训练师，可以介导特别强的免疫反应。我们发现它们有一种特定的机制来吞噬异物并利用它们来训练免疫系统。疫苗诱导的 T 细胞反应非常强烈，并在小鼠中根除了大型肿瘤。因此，凭借这些发现和我们技术的优化，我们回到了病床边，回到了患者身边。

您是如何确切地从人体研究过渡到小鼠研究的？

我们开始了人体研究，并在 2015 年率先将 mRNA 纳米颗粒疫苗全身递送至人体。在我们的一部分治疗耐药性黑色素瘤患者中，我们可以观察到疫苗单独或与免疫刺激药物联合使用时肿瘤的缩小。我们在 2017 年在《自然》杂志上发表了这些发现。它们为高效 mRNA 疫苗的开发提供了蓝图。

这些进展使我们更接近于我们最初的患者肿瘤定制疫苗愿景。该方法包括通过下一代测序对患者的肿瘤进行基因组分析，以通过与患者正常组织的比较来找到癌症特异性突变。这组癌症突变对于每个患者都是独一无二的。然后，我们选择一些最有可能使免疫系统识别癌症的突变，并设计一种针对患者个体癌症突变谱的疫苗。

到目前为止，有多少人接受了您的 mRNA 癌症疫苗治疗？

对于我们的个性化候选疫苗，我们已经治疗了 450 多名患者。这些疫苗旨在靶向患者特定癌症独有的突变。我们还有许多个性化的现成 mRNA 癌症候选疫苗。这些候选疫苗由 mRNA 编码的非突变肿瘤抗原的固定组合组成，已知这些抗原在特定癌症类型中经常产生。我们目前正在临床研究中研究这些候选疫苗——例如，在晚期黑色素瘤、前列腺癌或头颈癌患者中——到目前为止已经治疗了 250 多名患者。

这一切都是在临床试验的背景下进行的。在监管框架内开发治疗方法的方式是针对每种癌症，并针对每种癌症的每种治疗方案独立进行。

我们的肿瘤学产品线目前有 20 个项目正在进行 24 项临床试验，其中 5 个候选疫苗处于高级临床试验阶段。对于 BNT111，一种用于治疗晚期黑色素瘤的 mRNA 候选疫苗，我们已在美国获得 FDA 快速通道资格。这些资格旨在促进和加速新药和疫苗的开发，以治疗或预防有可能解决未满足医疗需求的严重疾病。

个性化医疗（即为特定患者创建特定治疗方法）的挑战之一是如何组织其官方批准，因为每位患者都会获得不同的产品。您认为我们也需要在这方面进行一些立法变革吗？或者不一定需要？

很早以前，我们就开始与监管机构进行讨论。我们认为，重要的是制造过程和 mRNA 骨架保持不变。在这个框架内，我们只是交换了癌症突变的代码。

这种框架的目标是，无论用于个性化疫苗的突变序列如何，如果其他一切都保持不变，则可能不需要再次对个性化版本的疫苗进行完整的批准程序，前提是通用产品已获得当局对某种肿瘤类型的批准。这是我们的目标，我相信我们正在朝着这个目标前进。这对监管机构来说也是新的领域，我们都需要学习。

为什么癌症如此难以治愈？您认为 mRNA 疫苗可能在其他方法未奏效的情况下提供前进方向，是否存在根本原因？

癌症如此困难的原因在于它是一种非常复杂的疾病。它在每个人身上都不同，并且随着时间的推移会不断变化。由于 mRNA 疫苗用途广泛且可以按需生产，因此我们可以对其进行个性化定制。我们可以定义个体癌症的指纹——其突变谱——并设计一种特定的疫苗来解决这些突变。

如果患者因癌症发生变化而复发，我们可以相应地调整治疗方案，类似于我们如何能够调整我们的 mRNA 新冠疫苗以应对新的令人担忧的病毒变种。

身体通常确实会产生靶向肿瘤的免疫细胞。为什么它不制造正确的免疫细胞——或者足够的免疫细胞——来抑制它？为什么它需要疫苗的帮助？

首先，肿瘤有各种各样的技巧来抑制我们的免疫细胞，不仅在全身范围内，而且在肿瘤内部也是如此。此外，肿瘤的许多改变的结构仍然被认为是身体的一部分，因此它们被免疫系统耐受。因此，免疫系统的理想靶点是肿瘤突变组中的那些：癌症细胞中随着时间推移而积累的突变。

但只有一小部分突变被自发产生的、循环的 T 细胞识别。通过我们基于突变的候选疫苗，我们旨在利用突变组的潜力来帮助 T 细胞启动。

尽管如此，我们发现我们经常需要一些东西来克服来自肿瘤的强烈免疫抑制。这些可能是免疫调节剂，例如免疫检查点抑制剂，或化疗，化疗会导致癌细胞死亡，从而可以将疫苗的效果推向更强的活性。

当您意识到我们正面临疫情时，您能够如此迅速地采取行动的原因之一是，在开发癌症疫苗时，始终存在时间压力，因为未经治疗的肿瘤每天都在生长。在压缩开发时间、将疫苗送到患者手中所需的时间方面，您已经取得了多大进展？您认为您还能走多远？

该过程——从患者肿瘤的基因组分析开始，到按需制造这种定制的 mRNA 疫苗以供给药结束——一直是与该特定患者不断增长的肿瘤赛跑。自 2014 年以来，我们为数百名癌症患者在临床试验中定制了疫苗，并将它们运往世界各地。那时，每个患者的过程需要三到五个月。现在我们只需三到六周，我预计我们最终会在三周左右稳定下来。

您认为 mRNA 癌症疫苗最终能够帮助所有人吗？或者是否存在某些肿瘤将永远遥不可及？

原则上，我们预计癌症疫苗可以普遍使用，因为目前没有理由认为存在某种肿瘤类型是这种概念无法触及的。

话虽如此，我想明确表示，认为我们将拥有一种可以解决所有问题的癌症疫苗，这是一种非常浪漫化的观点。再说一次，癌症是一种非常复杂的疾病。

然而，癌症疫苗可能是未来的一种有效选择，可以补充治疗工具包，并帮助更好地治疗癌症患者。

本文最初发表于 Knowable Magazine，这是 Annual Reviews 的一项独立新闻事业。注册订阅 新闻通讯。