青少年期是一个显著的发育和学习时期，是年轻人探索和适应社会世界变化，并开始形成自我意识和未来期望的时期。在这个时期，他们首次展现出对独特的认知、情感、身体、社会和性需求的显著适应能力，因为他们正在从依赖父母或照顾者过渡到相对独立。不幸的是，这也是大多数精神健康问题爆发的高峰期。
青少年今天面临的最常见的精神健康问题是焦虑症，并且在过去十年中，其患病率一直在上升。一项针对数万名青少年的调查显示，2012年至2018年间，患病率大约增加了30%至40%，根据来自德国青少年的证据，在新冠疫情最初几年，患病率又上升了70%。然而，年轻人的焦虑症在很大程度上未得到充分治疗。
认知行为疗法（CBT）是唯一有循证依据的焦虑症行为疗法。它们包括识别焦虑的触发因素，然后通过积极的思维重构或呼吸练习等应对策略，以及在安全环境中反复暴露于触发因素，使受影响的人对这些因素脱敏。尽管CBT是青少年焦虑症最成熟的治疗方法，但并非所有尝试CBT的年轻人都感到缓解。在那些感到缓解的人中，许多人未能长期保持改善。在青春期接受非药物焦虑症治疗的患者中，仅有20%至50%的人在最初的CBT治疗六年后的病情仍处于缓解期。其后果可能是持久而严重的。如果不及时治疗，焦虑可能会在晚年导致更严重的慢性疾病，如抑郁症和物质使用障碍，更容易患上身体疾病，在极端情况下甚至可能导致自杀。
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幸运的是，关于青少年大脑的新发现正在为焦虑症的治疗展现出充满希望的前进道路。当前的研究受益于快速发展的成像技术，这些技术可以揭示神经活动模式以及令人兴奋的潜在干预途径。这些模式已经提供了进入实验室动物和青少年发育中大脑内部运作的通道，科学家们希望它们将引导临床实践中采用新的方法，从而考虑到青春期人类大脑的独特变化。通过专注于发育中的大脑及其在生命早期产生的行为，我们可能能够更好地改变与焦虑相关的记忆，识别有助于减轻症状的线索和情境，并减轻焦虑对年轻人的不利影响，防止其在成年后变成更慢性的疾病。
妮卡·福特
在过去的二十年中，我们了解到青少年大脑在结构和功能上都经历了显著的变化，这些变化与在儿童早期和成年期观察到的变化截然不同。这些变化是局部的，这意味着某些大脑区域的变化早于其他区域。与情绪相关的区域，如杏仁核和海马体，在青少年时期表现出结构和功能的峰值变化。例如，在青春期，杏仁核的体积增大（结构变化），杏仁核被某些情绪体验激活的方式也发生了变化（功能变化）。相比之下，与情绪、思想和行为调节相关的大脑区域和回路（例如，前额叶皮层）变化更为缓慢，其发育持续到成年期。发育时序上的这些差异可能导致大脑区域之间沟通失衡，使一个区域在青少年的决策中胜过另一个区域。因此，在情绪激动或具有威胁性的情况下，早期发育的情绪区域会“胜出”晚期发育的区域，从而驱动一些与焦虑和情绪不稳定的青少年行为相关的反应和回应。这些区域差异可能具有进化意义。它们与对情绪和社会信息的敏感性提高有关，这可能对生殖成功和人类物种的生存至关重要。不幸的是，这些相同的失衡也与对压力的反应性增强和对焦虑症的更高易感性有关。
与焦虑症相关的核心情绪是恐惧。虽然恐惧是对威胁的适应性反应，因此对生存至关重要，但在威胁消除后很长时间仍然持续存在的恐惧会导致病态的焦虑状态。患有焦虑症的人难以识别先前具有威胁性的情境何时变得安全，他们可能会过度概括，认为在一种情境中的负面经历会在其他情境中再次发生。
数十年的动物和人类研究已经确定了成年人记住习得性恐惧的基本大脑回路。杏仁核是发展恐惧记忆的关键，前额叶皮层的一部分参与降低恐惧记忆的强度——这个过程被称为消退。杏仁核和前额叶皮层都与第三个区域海马体高度互连，海马体不仅在恐惧消退中发挥作用，而且在决定我们如何在不同情境中体验恐惧方面也发挥作用。特别是，海马体提供有关周围环境的信息，以帮助个体判断给定情境更有可能呈现威胁（例如，树林里的熊）还是不存在威胁（动物园里的熊）。这种回路在不同物种中是保守的，使得基础动物研究能够转化为人类治疗。
最近，研究人员将注意力集中在青春期的恐惧记忆和消退上。这些研究表明，青少年与青春期前儿童和成人一样，能够获得恐惧记忆，但他们消除这些记忆的能力不如其他年龄段的人。在接触几次中性刺激（彩色方块）与厌恶刺激（巨响）的简单配对后，儿童、青少年和成人都对彩色方块表现出恐惧反应（通过汗腺活动测量），即使巨响不再发生。当青春期前儿童和成人随后反复接触没有巨响的彩色方块时，他们开始将方块视为不是预测巨响威胁的东西，而是躲避威胁的安全场所——恐惧记忆消退了。然而，青少年仍然对彩色方块做出恐惧反应。
在青少年恐惧确实消退的情况下，它通常会随着时间的推移而复发。青少年“学习”消退恐惧的能力不如年幼或年长的人这一发现已在跨物种（小鼠、大鼠和人类）的研究中得到重复验证。最值得注意的是，在这个发育时期，杏仁核在维持恐惧记忆中的作用远大于前额叶皮层在启动消退过程中的作用。启动恐惧消退学习能力较低被认为会增加焦虑的风险。因此，青少年可能天生就处于更高的风险之中。
珍·克里斯蒂安森
青少年时期恐惧消退行为和大脑回路差异的发现，不仅对理解焦虑症易感性增加的可能性具有重要意义，而且对选择治疗方案也具有重要意义。认知行为疗法（CBT）等行为疗法需要识别焦虑的触发因素，找到应对策略，并经历一个基于恐惧消退原则的脱敏过程。但在青少年恐惧消退期间，与行为计划和控制相关的前额叶皮层的参与度降低——这意味着对于青少年来说，传统的基于暴露的CBT的有效性也可能降低。总之，这些事实提出了我们应该如何为发育中的大脑量身定制治疗方案的问题。具体而言，我们如何利用我们对大脑恐惧回路以及青春期恐惧学习发展的了解，来指导可能更成功地改变青少年恐惧记忆的干预措施？
一种策略是承认前额叶皮层成熟延迟，并在治疗中绕过该区域。我们没有依赖基于前额叶的消退学习，而是测试了一种名为记忆重巩固更新的替代方法。记忆重巩固基于记忆是动态的而非静态的原则。每次检索记忆时，它都会被修改。通过呈现恐惧刺激的提醒来重新激活恐惧记忆，会打开一个有时限的窗口，在此期间，记忆本身变得容易受到破坏和改变。
人类和啮齿动物的研究表明，恐惧记忆更新是由杏仁核中记忆的变化介导的。与前额叶回路不同，前额叶回路在成年早期持续表现出发育变化，杏仁核在青春期中期经历了成熟高峰。
这些发现表明，帮助青少年克服病理性恐惧的一种方法是引入所谓的提醒线索来检索记忆，然后在消退之前延迟一段时间。在我们的实验室中，我们通过比较健康青少年和成人在有和没有先前提醒线索的情况下消退后对恐惧记忆的保留情况，来测试这个想法。我们发现，即使青少年通常表现出相对于成人而言减弱的恐惧消退，但那些在消退学习前几分钟被提示检索恐惧记忆的青少年，与仅接受消退学习的青少年相比，第二天恐惧感显著降低。事实上，这些青少年的恐惧记忆消退程度与在成人中观察到的程度相同。
为了帮助青少年克服恐惧，引入提醒线索以检索记忆，然后在消退之前延迟一段时间。
传统上，消退学习涉及形成新的、竞争性的、安全的记忆，从而使原始恐惧记忆保持完整，这意味着这些恐惧想法有可能在以后复发。然而，目前的发现表明，通过记忆重巩固更新，原始恐惧记忆被改变了。因此，重巩固方法有可能在治疗时减少恐惧，并降低恐惧复发的可能性。
这项研究令人兴奋，因为它为重巩固更新的临床应用指明了一条道路。对现有基于暴露的CBT技术的简单修改可能证明在减少青少年患者的恐惧和焦虑触发因素方面是有效的。这种方法可能包含一个简单的步骤，即治疗师在患者到达预约地点时提醒患者他们为什么来这里——相当于实验室环境中的提醒线索和恐惧记忆检索。然后，治疗师可以花几分钟时间与患者建立安全的融洽关系，同时等待记忆在重巩固更新窗口期间进入不稳定状态。然后，可以在更新过程发生期间开始使用暴露疗法进行脱敏治疗。CBT在焦虑症青少年中目前的疗效可变性，可能是因为一些临床医生已经使用了无意中利用了重巩固更新成分的程序。
最近，将重巩固更新方法纳入治疗患有焦虑症和创伤相关障碍的成年患者的尝试取得了一些成功，但迄今为止，它们尚未在青少年患者中使用。针对成人的研究显示，症状在短期和长期内均有所减轻，特别是对于患有特定恐惧症和创伤后应激障碍的患者。尽管还需要更多的基础研究和临床研究，但这种方法似乎很有前景。
另一种可能帮助青少年消除恐惧记忆的策略是使用安全线索，这些线索表明没有什么可害怕的。在实验环境中，安全线索可以是一个简单的刺激物——一个符号或声音——它与恐惧线索截然不同且反复对比。在实验室外，安全线索以多种形式出现，并且很可能是个体独特的刺激：一件小的私人物品、一张亲人的照片、一种特定的气味。我们和其他人已经证明，在人类和啮齿动物中，安全线索通过招募在青春期表现出活动增强的大脑区域（包括杏仁核和海马体）来发挥作用。特别是，当安全线索与恐惧线索同时出现时，海马体的前部表现出强烈的活动增强；活动程度与恐惧的减轻程度相对应。此外，与消退等其他形式的恐惧调节相比，安全线索对前额叶皮层的依赖程度较低，这突出了在青少年焦虑症中使用基于安全线索的方法的可能优势。
避免所有过度恐惧和焦虑的触发因素是不现实的，因此重要的是，患者不要过度依赖安全线索，以致损害学习其他应对技巧。安全线索可能是提高治疗早期阶段耐受性的宝贵工具，从而使患者不会退出治疗。早期治疗课程可以包括临床医生关于如何识别和正确部署安全线索的指导。
随着治疗的进展，线索可以为患者提供一种减少恐惧反应的方法，使其有足够的时间评估情况并使用CBT实践中的工具。尽管将安全线索整合到治疗中的研究仍处于早期阶段，但该方法显示出巨大的前景，特别是对于青少年。我们的小组最近在小鼠中证明，在消退方案中，间歇性地呈现安全线索比在没有安全线索训练的青少年（28至50天）或成年啮齿动物中观察到的情况，更能导致青少年小鼠的恐惧消退。
这些新兴治疗方法的希望在于，我们可以通过针对发育中的大脑，为年轻人量身定制当前的焦虑症治疗方法。重要的是要记住，被诊断患有焦虑症的人的恐惧反应的程度和强度可能远大于实验室实验中厌恶刺激引起的恐惧，实验室实验中的厌恶刺激通常是轻微的、针对性狭窄的和短暂的。同样重要的是要记住，CBT和抗抑郁药可以有效治疗许多人的焦虑症。然而，不幸的是，对于某些人来说，这些解决方案仅提供有限或短暂的益处。因此，最有效的治疗形式可能需要多种方法的结合，包括经过修改以结合重巩固更新或安全线索的脱敏技术，可能与抗抑郁药联合使用。
最终目标是让我们通过针对青少年时期学习密集的大脑，来优化目前针对焦虑症青少年的治疗方法，从而提高青少年在近期和远期的生活质量。