梦境表演预示帕金森病和其他脑部疾病

艾伦·阿尔达正在亡命奔逃。这位演员因在电视剧《M*A*S*H》中的角色而闻名，但他并非在片场。这次的威胁是真实的——至少感觉是这样。当他看到面前一袋土豆时，他抓起土豆扔向袭击者。突然，场景切换。他身处卧室，从睡梦中惊醒，那袋土豆变成了他刚刚扔向妻子的枕头。

梦境表演标志着一种发生在快速眼动 (REM) 睡眠阶段的障碍。称为 RBD，即快速眼动睡眠行为障碍，据估计影响了普通人群的 0.5% 至 1.25%，在老年人中更为常见，尤其是男性。除了对做梦者及其伴侣构成危险外，RBD 可能预示着神经退行性疾病，主要是突触核蛋白病——即 α-突触核蛋白（或 alpha-突触核蛋白）在大脑中形成有毒团块的疾病。

并非所有夜间行为都是 RBD。梦游和说梦话在儿童和青少年时期更常见，发生在非快速眼动睡眠期间。这种差异在睡眠实验室中可以清楚地区分，临床医生可以在那里监测睡眠阶段，以观察一个人何时移动。RBD 也并非总是与突触核蛋白病相关：它也可能由某些药物（如抗抑郁药）触发，或由其他潜在疾病（如发作性睡病或脑干肿瘤）引起。

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当 RBD 在没有这些替代解释的情况下发生时，未来患病的几率很高。一些流行病学研究表明，梦境表演预示着患者一生中患神经退行性疾病的可能性超过 80%。它也可能是神经退行性疾病的首发征兆，平均在梦境障碍发作后 10 到 15 年内出现。

与 RBD 相关的最常见疾病之一是帕金森病，其主要特征是进行性运动控制丧失。另一种是路易体痴呆，其中称为路易体的小簇 α-突触核蛋白在大脑中积聚，扰乱运动和认知。第三种类型的突触核蛋白病，多系统萎缩，会干扰运动和非自主功能，如消化。RBD 是未来突触核蛋白病的最强预兆之一，比其他早期标志物（如慢性便秘和嗅觉减退）更具预测性。

帕金森病患者梦境表演的描述与对该疾病本身的认识一样古老。在詹姆斯·帕金森 1817 年出版的最初描述《论震颤性麻痹》中，他写道：“肢体的震颤性运动发生在睡眠期间，并逐渐加剧，直到他们惊醒患者，并且常常伴有极度的激动和惊恐。” 但尽管在接下来的两个世纪里出现了类似的报告，但梦境与疾病之间的联系仍然模糊不清——以至于阿尔达在 2015 年的一篇新闻报道中读到这种联系后，不得不说服他的神经科医生为他做帕金森病脑部扫描。

扫描结果证实了阿尔达的怀疑：他患有帕金森病。他与公众分享了自己的经历，“因为我认为任何有任何症状的人，即使不是常见的症状，都可以在应对疾病的进展性方面抢占先机，”他说。“我认为，你越早攻击它，你就越有可能阻止症状出现。”

近年来，人们对 RBD 的认识以及对其与突触核蛋白病关系的理解不断提高。研究这种联系为研究人员提供了早期干预的想法。这些进展有助于人们越来越认识到帕金森病和其他神经退行性疾病的所谓前驱期——即初步迹象出现但尚未做出明确诊断的时期。“在帕金森病的早期线索中，RBD 很特别，”德国石荷州大学医院的神经科医生丹妮拉·伯格说。“它是我们拥有的最强的临床前驱标志物。”

解除制动

雷·梅里尔是一位 60 多岁的男子，居住在新泽西州，大约在 16 年前开始表演他的梦境。他的梦境变得充满动作，就像“你在电视上看到的东西”，梅里尔说。他经常发现自己要么被追逐，要么追逐一个人、动物或其他东西。在现实世界中，梅里尔会挥舞、踢腿和跳下床。他的一些暴力夜间行为伤害了他或他的妻子。

在患有 RBD 的人中，通常在快速眼动睡眠期间（与做梦最密切相关的睡眠阶段）使他们无法动弹的制动被解除。（做梦也发生在非快速眼动睡眠中，但快速眼动睡眠期间的梦更长、更生动、更离奇。）

在 20 世纪 50 年代和 60 年代，法国神经科学家米歇尔·茹韦进行了一系列实验，揭示了快速眼动睡眠期间不受限制的运动可能有多么混乱。通过损伤猫脑干的某些部分，茹韦抑制了许多物种在快速眼动睡眠期间发生的肌肉麻痹。接受过手术的猫在醒来时表现正常，但在睡觉时变得异常活跃，表现出间歇性的活动爆发，如潜行、拍打、咬、玩耍和梳理毛发。尽管有这种非常像清醒时的行为，但猫仍然睡得很熟。茹韦观察到，猫的睡眠行为通常与它们清醒时的习惯不同。他写道，那些“醒来时总是非常友好的”猫，在快速眼动睡眠期间表现出攻击性。

在 20 世纪 80 年代后期，明尼苏达大学的精神科医生卡洛斯·申克和他的同事发表了首批 RBD 病例报告。患者描述说，他们有暴力梦境和攻击性睡眠行为，这与他们清醒时的非暴力性格形成鲜明对比——这与茹韦对否则友好的猫在睡眠期间变得好战的记录相呼应。例如，一位患者说他梦到一名骑摩托车的人试图在高速公路上撞他。他转身踢开摩托车——然后醒来时听到他的妻子说：“天哪，你在对我做什么？” 因为他“狠狠地踢了她”。另一位患者说他梦到折断了一只鹿的脖子，醒来时发现自己的手臂缠绕在配偶的头上。

为了测试这些奇怪的行为是否可能反映了脑干的损伤，就像茹韦的猫一样，申克和他的同事追踪了这些患者，以观察他们是否会患上脑部疾病。1996 年，他们报告说，在 29 名 RBD 患者（均为 50 岁或以上的男性）中，有 11 人在 RBD 发作后平均 13 年患上了神经退行性疾病。到 2013 年，他们中的 21 人，即超过 80%，患上了神经退行性疾病——其中最常见的是帕金森病。

随后的研究证实了这种联系。在全球 24 个中心的 1,280 名患者中，74% 的 RBD 患者在 12 年内被诊断出患有神经退行性疾病。有时，RBD 会在其他神经系统症状出现前几十年出现，尽管平均滞后时间似乎约为 10 年。当梦境表演与突触核蛋白病的 других 早期征兆同时出现时，人们往往会更快地患上神经退行性疾病。

明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的神经病学教授布拉德利·博伊夫说，许多研究人员早期对这种联系表示怀疑。“我们会收到审稿人的评论，说这是胡说八道，”他说。但 RBD 与突触核蛋白病之间的联系已被广泛接受：“我认为这现在几乎是公认的事实。”

在患有称为 RBD 的梦境行为障碍的人中，通常在快速眼动睡眠期间使他们无法动弹的制动被解除。

一些科学家怀疑 RBD 是由大脑中在快速眼动睡眠期间使我们无法动弹的区域中突触核蛋白的聚集和相关的神经退行性变引起的。这种蛋白质以其正常的、良性的形式参与神经元的功能，但当“错误折叠”成非典型构型时，它会形成有毒团块。尸检表明，超过 90% 的 RBD 患者死后大脑中有突触核蛋白积聚的迹象。目前尚无确定的方法来探测活体患者大脑中的突触核蛋白簇，但科学家们已经在身体的其他部位寻找这种毒素。西班牙巴塞罗那临床医院的神经科医生亚历杭德罗·伊兰佐和他的同事们能够在 90% 的 RBD 患者的脑脊液中检测到错误折叠的突触核蛋白。

作为帕金森病和相关疾病的早期表现，RBD 可以帮助科学家追踪有毒突触核蛋白在全身和大脑中扩散的方式。越来越多的证据表明，至少在某些患者中，病理可能始于肠道，并向上蔓延通过较低的脑结构（如脑干），到达影响运动和认知的较高区域。一个可能的途径是迷走神经，这是一束将所有主要器官与大脑连接起来的神经纤维。注射到小鼠肠道中的 α-突触核蛋白团块可以通过迷走神经扩散到大脑——在人类中，至少有一项流行病学研究表明，切断迷走神经（有时用于治疗慢性胃溃疡的手术）会降低日后患帕金森病的风险。

一些研究人员认为帕金森病有两种亚型：肠道首发型和脑部首发型。丹麦奥胡斯大学临床医学教授珀·博格哈默说，RBD 高度预测日后患帕金森病的风险，但反之则不然：只有大约三分之一的帕金森病患者在出现运动症状前会患上 RBD。博格哈默认为，RBD 患者患有肠道首发型帕金森病，并且通常在运动和认知能力下降之前很久就会出现便秘等症状。但在三分之二的脑部首发型患者中，RBD 可能比运动问题出现得晚——甚至永远不会出现。

梦剧场

脑干损伤是否也会影响梦境的内容和做梦者的行为？巴黎索邦大学神经病学教授、睡眠研究员伊莎贝尔·阿努尔夫在注意到一个不寻常的模式后，对帕金森病患者的梦境行为产生了浓厚的兴趣：尽管这些人清醒时在运动方面有困难，但他们的配偶经常报告说他们在睡觉时移动毫不费力。据阿努尔夫说，一位特别令人难忘的患者在睡眠实验室做梦梦到鳄鱼时，将一张沉重的床头柜举过头顶，并大声喊道：“鳄鱼！鳄鱼！”对着空荡荡的房间。当他醒来时，他很难举起物体和说话。

受到这些观察结果的启发，阿努尔夫和她的同事开始汇编人们在快速眼动睡眠期间表现出的行为。这个收集工作在接下来的十五年中不断扩大，包括数百小时的梦境表演睡眠者录像和数百份梦境报告，使阿努尔夫能够揭示 RBD 梦境的意想不到的特征，并深入了解关于我们如何以及为何做梦的一些基本问题。

梅里尔、阿尔达和许多其他 RBD 患者经常做梦梦到他们面临危险。在阿努尔夫领导的一项研究中，研究人员发现，在 RBD 患者中，60% 的人报告梦境涉及某种威胁，75% 的人选择对抗攻击者而不是逃跑。报告更频繁地做噩梦的人患帕金森病的风险也更高。“对于 RBD 患者来说，做暴力梦，他们在梦中处于防御状态，这是教科书式的，”圣路易斯华盛顿大学医学院的神经病学教授 Yo-El Ju 说。但她补充说，这是否可归因于回忆偏差——人们倾向于记住更暴力的梦，因为它们更令人难忘——仍然是一个悬而未决的问题。

阿努尔夫的研究小组还发现，很大一部分 RBD 梦境是非暴力的。在一项研究中，18% 的患者飞行、唱歌、跳舞、大笑、演讲或表演其他和平活动。在另一项针对 52 名 RBD 患者的研究中，研究人员观察了睡眠期间面部表情的细微变化。一半的人在主要快速眼动睡眠期间微笑，三分之一的人大笑，这表明 RBD 梦境可能比之前描述的更积极。阿努尔夫假设，暴力梦境可能更常被报告，因为攻击性行为更有可能唤醒做梦者或他们的配偶。“我非常确信，在 RBD 患者中，只是做梦的窗口打开了，但他们的梦境与我们的梦境没有不同，”阿努尔夫说。

RBD 患者在做梦时表现出各种各样的情绪，这一发现让阿努尔夫相信，研究人员从他们的梦境中学到的东西可能适用于更广泛的人群。例如，她的团队发现，一小部分 RBD 患者尽管在睡着时表现出类似梦境的行为，但从未能够回忆起他们的梦境——这表明自称不做梦的人实际上可能做梦。

奥地利因斯布鲁克医科大学的神经病学和睡眠医学教授比尔吉特·霍格尔说，RBD 的一个谜团是，人们是在表演他们的梦境，还是他们的动作正在修改他们的梦境叙事。至于最初引起阿努尔夫兴趣的问题——为什么帕金森病特有的运动障碍在某些患者的睡眠中似乎消失了——其他研究小组的工作已帮助提出了一个答案。德国黑法塔诊所的前神经科医生和精神科医生吉尔特·迈耶和他的同事在 2015 年的一项研究中揭示，在 RBD 患者的梦境表演中，基底神经节（大脑底部附近与运动相关的结构，也是帕金森病患者发生神经退行性变的部位）处于静默状态。但其他参与产生运动的大脑区域（如运动皮层）则处于活跃状态。

这些发现表明，在 RBD 患者中，运动是通过绕过基底神经节的运动回路产生的。“这在某种程度上表明，就你的运动而言，帕金森病中发生的事情并不适用于你睡觉的时候，”麦吉尔大学神经病学教授罗纳德·波斯图马说。这也引发了一种诱人的治疗可能性：“如果可以模仿一个人睡着时的运动状态，但让他们保持清醒呢？”

早期干预

梅里尔在意识到这可能是更大问题的征兆之前，已经表演梦境好几年了。它始于工作中的一段艰难时期，他将偶尔的睡眠爆发归咎于与工作相关的压力。一天晚上，在梦境中，梅里尔把自己撞到床头柜的角落，划破了皮肤，但险些撞到胸骨。与严重受伤的擦肩而过“真的让我开始思考，我最好调查一下这个问题，”他说。

当梅里尔在 2011 年被诊断出患有 RBD 时，他的医生简要提到了日后患其他疾病的风险，但“没有给我保证或任何其他建议，”梅里尔回忆说。但当他开始在网上研究这种情况时，他发现了许多关于 RBD 患者在晚年患上神经退行性疾病的研究。“我搜索得越多，”他补充说，“我就越意识到，哇，这有一些非常重大的意义。”

RBD 通常作为帕金森病的一个更早期的阶段出现，为在治疗更可能有效时进行干预提供了机会。

目前可用于治疗帕金森病和其他突触核蛋白病的疗法只能控制症状。它们无法减缓或阻止潜在的神经退行性变。“作为一名睡眠医生，我不得不给出的最坏消息是告诉某人他们患有 RBD，”Ju 说。

但几种新的帕金森病和其他突触核蛋白病疗法正在开发中，许多神经科医生认为早期干预可能至关重要。“特别是帕金森病领域，充满了失败的治疗试验，”Ju 说。“当人们患上这种疾病时，干预可能为时已晚——太多的细胞已经死亡。”她补充说，回到过去并在 RBD 患者身上测试这些看似失败的药物可能会更成功，因为作为疾病的早期阶段，RBD 提供了一个治疗更可能有效的窗口。“很多人都将 RBD 视为类似于高胆固醇，”博伊夫说。“如果你有高血脂水平，它们会增加你患心脏病和中风的风险。如果你可以改变这种病理生理过程，你就可以降低风险或延迟发病。”

Ju、波斯图马和博伊夫曾担任北美前驱期突触核蛋白病 (NAPS) 联盟的联合领导人，该联盟于 2018 年启动。NAPS 研究人员旨在通过各种手段（包括脑部扫描、基因筛查以及血液和脑脊液测试）查明临床和生物标志物。研究人员希望这些标志物最终能够表明患有 RBD 的人在晚年何时以及如何患上神经退行性疾病——以及他们最终会患上哪种疾病。理想情况下，这些生物标志物将帮助科学家识别 RBD 患者，以便进行针对 α-突触核蛋白的试验性疗法，并在致残症状出现前数年进行治疗。Ju 说，NAPS 的最终目标“本质上是为保护性治疗的临床试验做准备。”

2021 年，NAPS 从美国国立卫生研究院获得了 3500 万美元的资助，用于这项工作，该小组计划在美国的八个地点和加拿大的一个地点开展这项工作。与此同时，霍格尔与欧洲的其他研究人员一起，开始从欧洲大陆的多个机构收集类似的患者队列，用于临床研究。德国马尔堡大学的神经科医生沃尔夫冈·奥尔特尔也参与了欧洲的这项工作，他对 RBD 患者的未来持乐观态度。他预计，在数十种正在进行临床试验的潜在疾病修饰性帕金森病药物中，至少有几种将很快上市。“我告诉我的病人，‘你们来得正是时候，’”奥尔特尔说。“你们将成为首批获得正确药物的人之一。”

霍格尔还参与了另一个活跃的研究领域：寻找更好地描述 RBD 的方法。她与因斯布鲁克医科大学的安布拉·斯特凡尼和其他同事合作，收集了 RBD 患者睡眠期间的肌肉活动测量数据。他们希望这项工作不仅有助于简化 RBD 的诊断，还有助于医生更早地检测到睡眠障碍，即所谓的“前驱期 RBD”，在“前驱期 RBD”中，明显的梦境表演可能不会发生，或者在可能患有 RBD 但只表现出细微的、难以检测到的动作的人群中。他们的研究表明，在 RBD 中看到的精心策划的暴力行为“只是冰山一角，”霍格尔说。它们可能在一个晚上发生，但在另一个晚上不发生。相比之下，手部或其他部位的轻微肌肉抽搐似乎更频繁——并且是一个更稳定的迹象，因为它们在夜间发生数百次，她补充说。

目前，RBD 或帕金森病尚无治愈方法——但这并不意味着患者无能为力。越来越多的证据表明，中等到高强度的运动有助于改善帕金森病的运动和认知症状，许多神经科医生已经向他们的 RBD 患者推荐这种体育锻炼。“证据表明，运动的好处不仅仅是症状性的，”明尼苏达大学的神经科医生迈克尔·豪厄尔说。“似乎这实际上是在帮助保护脑细胞。”

阿尔达和梅里尔都认真对待了这一建议。除了药物治疗外，阿尔达还接受了基于运动的帕金森病治疗。梅里尔也将规律的体育锻炼融入了他的日常生活中，每隔一天徒步数英里。他参与了临床研究，并成为 NAPS 的参与者之一。这种贡献帮助梅里尔感到自己被赋予了力量——他希望帮助发现有效的神经保护疗法。“总有人在其他疾病或状况中挺身而出，为我们今天拥有的临床试验和疗法创造了条件，”梅里尔说。“我碰巧排队等候了这个——我接受这个挑战。”