科雷·帕克是一个活泼的七岁女孩，她有着富有感染力的笑容，即兴创作自己的歌曲并喜欢大声分享。两年前的四月，在她居住的田纳西州孟菲斯，科雷放学回家时身上带着奇怪的瘀伤。她说她撞到了一些东西——也许是桌子——但撞得不够用力造成深痕。她的母亲朗达给他们的儿科医生打了电话，并预约了当周晚些时候的就诊。但第二天早上，科雷醒来时，手臂和前额上出现了新的斑点。当科雷刷牙时，她的牙龈开始出血。
母亲和女儿冲到附近的圣裘德儿童研究医院。那里的医生发现科雷没有产生足够的新血细胞，这会导致无法控制的出血、瘀伤和感染。这种疾病被称为重型获得性再生障碍性贫血。
这个女孩很快服用了几种药物来促进她的血细胞并抵抗感染。圣裘德的医生还做了一件不寻常的事情：他们测试了科雷的约 230 个基因，这些基因会影响哪些药物以及什么剂量对她的身体最有效。某些基因变异会触发身体非常快速地分解药物。在这种情况下，即使是高剂量的药物也可能失效。
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测试表明，由于她特殊的基因，科雷分解伏立康唑（医生最初开出的一种用于预防真菌感染的药物）的速度太快了。“她服用了成人剂量，但似乎没有任何作用，”朗达说。她的女儿尚未感染危险的真菌，但她很脆弱，她的身体将无法抵抗。因此，医生转而使用另一种与不同基因产生的体内酶相互作用的药物。科雷的身体正常处理了该药物，她仍然没有感染。
根据基因构成量身定制治疗是个性化医疗的未来愿景的一部分，在个性化医疗中，所有护理都为个人 DNA 定制。值得注意的是，该愿景的一部分——基因药物匹配，称为药物基因组学——已经实现。科雷·帕克从中受益。虽然全人类基因组测序的成本为 1,000 美元，但在圣裘德获得数百个基因的药物基因结果，每位患者的成本约为一半。“精准医疗时代已经来临，”范德比尔特大学医学中心个性化医疗助理副校长丹·罗登说。“这里唾手可得的成果是药物基因组学。”
不幸的是，只有少数医院采摘了这种成果。保险不承保这些测试，加上医生对如何处理基因数据感到困惑，阻碍了这些检查的广泛使用。
倡导者表示，可悲的结果是，人们正在不必要地生病。例如，据估计，全球人口中有 5% 到 30% 的人具有与科雷相同的麻烦基因变异，并且它会影响人们对多种药物的反应，而不仅仅是伏立康唑。根据圣裘德和范德比尔特的分析，大约 50% 的住院患者在任何一年内都会服用一种药物，由于该人的基因构成，该药物可能会导致严重的副作用。范德比尔特大学的一项研究仅检查了六种药物，估计药物基因测试可以消除 52,942 名患者中的约 400 起不良事件。如果对美国人口的六种以上药物进行测试，避免疾病的数量可能会攀升至数十万。
盲目用药
医生不习惯使用基因来选择药物。几十年来，他们所做的是查看容易观察到的因素，例如患者的年龄和体重以及肾脏或肝脏功能。他们还考虑了患者正在服用的其他药物以及任何个人偏好。
如果临床医生考虑基因，那么他们可以了解开具常用止痛药可待因的情况。通常，人体会产生一种名为 CYP2D6 的酶，将药物分解成其活性成分吗啡，从而缓解疼痛。然而，多达 10% 的患者具有产生过少酶的基因变异，因此几乎没有可待因转化为吗啡。这些人几乎没有或没有得到疼痛的缓解。约 2% 的人口存在相反的问题。他们拥有过多的产生酶的基因拷贝，导致过度生产。对于他们来说，少量可待因可以很快变成过多的吗啡，这可能导致致命的过量服用。
这些类型的药物-基因相互作用解释了一些长期存在的医学谜团。早在公元前 510 年，希腊数学家毕达哥拉斯（因几何课而闻名）就发现，当有些人吃一种特殊的豆类时，他们会患上溶血性贫血，这是一种潜在的致命疾病，其中红细胞被破坏并从血液中移除。大约 2500 年后，研究人员发现了这种反应发生的原因：这些人遗传了导致葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 酶产生不足的基因变异。该物质通常可防止红细胞破坏。同样的基因变异（可以用今天的基因测试发现）也会使患者容易患上溶血性贫血，如果他们服用目前市场上的几种药物，包括拉布立酶，这是一种经常用于白血病患者的药物。
通过服用不同剂量的药物或转向替代品，可以避免许多此类药物-基因相互作用（包括严重的和细微的）。研究人员在 2015 年 10 月的《自然》杂志上得出结论，有 80 种药物（受约 24 个基因影响）具有已知的替代疗法。
图片来源：Tami Tolpa
关于药物和基因的一些近期重大研究里程碑是在圣裘德由药物科学系主任玛丽·雷林实现的。圣裘德接诊了许多儿科癌症患者，并且由于许多潜在的问题药物都是化疗药物，医院担心这些儿童可能会因基因相互作用而受到伤害。雷林和她的同事进行了多年的小规模药物-基因测试。然后在 2011 年 5 月，她带头努力开始测试所有新的圣裘德患者。
该医院还比其他医院拥有一个主要优势：它不必担心保险公司为这些基因测试向该机构付款或拒绝索赔并让患者自己付款。患者护理主要由捐款和赠款支付。由于这种财务确定性，每当新患者开始护理时，圣裘德都会测试血液样本中 200 多个基因。
到今年 3 月，该医院已经拥有近 3,000 名患者电子病历中的数据，这些数据对应于 7 个基因和 23 种药物，这些基因和药物已被充分理解并影响其患者。其中一份病历属于伊甸·布鲁尔，她是一位五岁女孩，去年在该医院被诊断出患有急性淋巴细胞白血病。幸运的是，她的基因测试结果没有显示任何需要医生改变治疗计划的突变。但他们确实表明她以后生活中可能会遇到其他药物的问题。其中一种药物称为辛伐他汀，用于控制高胆固醇。事实证明，伊甸拥有一种基因的变异形式，称为SLC01B1，这将阻止她的身体有效处理该药物。对于尚未完全理解的原因，该问题有时会导致危及生命的肌肉损伤。辛伐他汀是一种常用药物，但伊甸需要远离它。
“拥有这种知识令人兴奋，”她的母亲妮可·布鲁尔说。“我们拥有了这个新工具，不仅在我们身在圣裘德期间，而且在她的整个一生中——永远。”如果圣裘德的医生试图开出这种药物，她的电子病历上会弹出一个警告框。
公平警告
范德比尔特大学医学中心是该国少数几家使用药物基因组学来帮助患者的机构之一。个性化医疗负责人罗登喜欢讲述该中心 2010 年首位受益患者的故事。这位 68 岁的妇女在心脏移植后一直在范德比尔特接受治疗，她的医生插入了一个支架以支撑她的一根血管。然后他试图开具氯吡格雷，这是一种通常用于预防支架内血栓的药物。然而，当他在她的电子病历中输入药物名称时，屏幕上弹出一个警报，指出患者的基因测试表明她对该药物的代谢不良。该警报是范德比尔特大学当时为试验药物基因组学而做出的新努力的一部分。它建议使用另一种药物普拉格雷，这种药物不会与这些基因发生冲突。
六年后的今天，范德比尔特大学继续关注心脏病患者，因为它已经能够记录几种基因对心脏药物的影响。医院的一项分析调查了其 9,500 多名患者，发现 91% 的患者至少有一种基因版本，这会促使医生建议更改剂量或药物。这些患者的子集——约 5%——拥有两个基因副本，如果他们以标准剂量服用这些药物，这将增加他们因血栓引起中风或心脏病发作等疾病的几率。
与圣裘德一样，由于保险问题，范德比尔特大学主要承担了这些测试的费用。保险公司表示，他们只会承保部分测试，因为并非所有测试都被明确证明可以改善临床结果。“由于围绕其对患者有效性的有限临床证据，这些测试的承保范围确实有所不同，”美国健康保险计划（健康保险行业的全国性行业协会）发言人克莱尔·克鲁辛说。
有迹象表明，这种怀疑主义开始软化。范德比尔特大学官员表示，在过去几年中，一些保险公司的报销政策有所发展，并且公司已开始承担一小部分费用。其他医院正在关注。在范德比尔特大学开始提供测试几年后，马里兰大学医学中心也开始提供测试——尽管与范德比尔特大学一样，通常仅限于心血管疾病患者。该机构已使用联邦政府的临床研究资助来支付 600 多名患者的测试费用。但据马里兰大学努力的负责人之一安珀·贝特尔希斯称，马里兰大学希望很快转向向保险公司收费。
尽管如此，全国范围内提供药物基因组学测试给特定患者的医院仍然不到 10 家，包括马里兰大学、范德比尔特大学和圣裘德大学。除了报销之外，更广泛使用的另一个主要障碍是缺乏处方路线图。许多医生在没有此类测试的时代接受教育，因此他们甚至没有想到要订购这些测试。许多医生可能会发现他们没有能力理解结果。“您需要的不仅仅是这些原始信息——您必须构建信息学工具——决策支持系统，”罗登说。他指出，一位忙碌的医生需要被告知患者接受了某些变异的基因检测，检测结果是什么，并获得关于可以做出哪些处方更改的易于理解的指导。
圣裘德的药剂师致力于提醒医生注意替代药物。医院还制作了关于特定基因变异意义的情况说明书，并将这些说明书提供给任何有检测结果的患者。
这些测试的准确性是另一个重要问题。当美国食品和药物管理局 (FDA) 直接向消费者提供基因测试时，已采取措施对其进行监管。例如，在 2013 年，FDA 命令基因测试公司 23andMe 停止提供其旗舰产品个人基因组服务套件。该机构坚持认为，23andMe 未能提供充分的证据证明该产品提供了准确的结果。自从该版本产品退出市场以来，其他产品已转移以帮助填补这一空白——特别关注药物基因组学。例如，基因公司 DNA4Life 开始提供一项 249 美元的消费者 DNA 测试，旨在预测药物反应。但去年 11 月，FDA 向该公司发出了一封措辞严厉的信函，称该公司要么需要获得营销批准才能继续向消费者销售，要么让该机构相信为什么应该豁免它。FDA 表示，它无法对目前与该公司的讨论发表评论。然而，总的来说，它坚持认为它正在密切审查这些测试，因为人们可能会被诈骗，或者更糟的是，被告知可能伤害他们的不正确信息。
FDA 不监控的是医院内测试，例如圣裘德的测试。在 1970 年代，当首次制定医院开发的测试法规时，此类诊断探针相对简单，并且在联邦认证的实验室开发测试似乎足够了。现在，由于涉及复杂的基因，并且测试使用得越来越频繁，FDA 已提议加强其监督。然而，到目前为止，它还没有将变更付诸行动的时间表。
情况可能像保险接受度一样正在缓慢变化。目前，雷林正在共同指导一个研究小组（由美国国立卫生研究院的资金支持），以仔细记录通过新研究巩固的任何新的药物-基因关系。有了这些信息，科学家们就设定了通常应测试哪些基因的标准，并阐明应根据测试结果做出哪些处方更改。他们制定的标准旨在提供给其他医院的其他实验室。
随着越来越多的此类测试完成并显示出患者的益处，专家们希望障碍和阻力将会缩小并最终消失。雷林认为，当更多医生了解基因相互作用的问题时，他们将不愿意在没有测试的情况下开药，这将迫使更多机构提供更多服务。“如果您知道这些基因信息而没有采取行动，”她说，“您将不是在实践良好的医学。”