前往“便便实验室”的药物开发之旅

在加拿大一座小城里,现在有一个机械人类结肠的模型

安大略省圭尔夫—艾玛·艾伦-弗科的办公室外,有一个公告板,上面钉着她团队自2013年以来的科学论文。这就像一位学术界人士佩戴满身勋章的军装。

但是所有这些研究都带来了一个副作用:对人类消化气味的深刻了解。

“我们正式称这里为便便实验室,”她在1月底的一个早上说。“我们使用的每一位捐赠者的气味都不同,因为他们肠道内的微生物组成不同,所以这就像是上好的葡萄酒——只是没有那么好。我想这就是溃疡性结肠炎的味道……这与肥胖症的味道不同,也与健康人的味道不同。”


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她与这些肠道细菌打交道的时间足够长了,仅凭气味就能知道正在进行哪种实验。那天,她可以闻到短链脂肪酸的气味;她停下来欣赏一股挥发性胺的气味。如果这是一项关于肥胖的实验,她会闻到更浓烈的丁酸味——有点像烂白菜的味道——而一项关于早产儿的研究则会产生一种温和的、类似酸奶的味道。

她闻到的不是粪便本身。相反,这是她在圭尔夫大学的实验室里搭建的机械结肠,她是该大学分子和细胞生物学的教授。她称之为“机器人肠道”。在从捐赠的人类排泄物中分离出细菌后,她利用这个装置来观察这些微观群落在不同条件下如何变化。

例如,那天,她将一些预消化的鹰嘴豆碎屑混合到她常用的细菌饲料中,以观察从溃疡性结肠炎患者身上提取的肠道微生物会如何反应。“机器人肠道”看起来像一个巨型的意式浓缩咖啡机,但里面不允许有氧气。如果艾伦-弗科想观察活的细菌,她会用针刺穿其中一个充氮气体的圆筒顶部;如果她想研究它们产生的化学物质,她会直接去她的机器人的粪便收集罐,粪便会一点一点地滴入罐中。

她的肠道细菌培养服务在世界各地的微生物学家中非常受欢迎。不过,现在她已经开始向一个非常不同的群体提供细菌:患者。这意味着加入到所有试图创造和销售能够重新populate微生物群的药物的商业竞争中。这些公司通常从复发性艰难梭菌感染开始,但他们也将目光投向了炎症性肠病,甚至某些癌症。

艾伦-弗科自己承认,她天生就不适合做生意。她和她的丈夫离开英格兰的部分原因是它对酒吧的痴迷,他们并没有真正考虑美国,恰恰是因为这个地方似乎太痴迷于赚钱。“我无法忍受生活在美国:它的精神……资本主义,弱肉强食的心态,”她说。

他们最终定居在圭尔夫——一个被农田包围的加拿大城市,位于多伦多以西约一小时路程的地方——艾伦-弗科的公司NuBiyota也在这里。这只是暂时的。目前,她的学术实验室和她的企业实验室之间只有一道门隔开。员工们正忙着为初步临床试验制作第一批细菌混合物,他们来回走动以操作细菌,他们的手伸进加热的、无氧的罐子中。

但是,生产将转移到纽约市郊外的一个旧辉瑞工厂,用于临床试验的下一阶段,她已经把经营业务的细节留给了她的美国合作伙伴和投资者。

NuBiyota加入的这场竞赛是生物技术对粪便移植的回应。随着医生使用健康人的粪便悬浊液来治疗顽固的艰难梭菌感染越来越成为主流,并且随着研究人员开始研究将这种治疗方法扩展到其他患者群体,像Seres Therapeutics、Vedanta Biosciences和Rebiotix这样的公司已经介入,希望从粪便中提取药物。他们的论点是,人类排泄物虽然已被证明是一种有效的治疗方法,但却是不可预测的东西,我们最好使用已知每一种成分的药物。

这也是艾伦-弗科的感觉。而且她碰巧是培养那些出了名挑剔的细菌种类的高手,部分原因是它们在没有氧气的环境中茁壮成长。如果你试图重建肠道中健康的微生物群落,这是一个福音。“在我开始做这项工作之前,人们总是说这些微生物不可能培养,”她说。

“她是世界上少数几位能够培养这些细菌以对其进行表征的人之一。她的专业知识非常独特,”魁北克市拉瓦尔大学的微生物学副教授阿德南·塞拉姆说,他曾与艾伦-弗科合作,以了解某些细菌和酵母之间的关系。“任何人都可以从一家公司购买生物反应器并将其安装起来。但在她的案例中,她进行了改造……以使其具有与我们肠道中相似的条件。”

像塞拉姆这样的科学家将艾伦-弗科视为“超级明星”,她的公司已与制药巨头武田合作,但有关NuBiyota的其他细节仍然神秘。该公司的网站上只有一个“联系我们”提交表格。行业出版物将其运营称为隐秘的。Flagship Pioneering的创始人兼首席执行官努巴尔·阿菲扬曾帮助资助Seres,他告诉STAT他从未听说过这家公司。尽管Vedanta的首席执行官贝尔纳特·奥莱可以描述(并批评)其他竞争对手的工作,并且见过艾伦-弗科,但他表示对她的公司了解不多。

她本人愉快地拒绝描述NuBiyota是如何培养和分离出活细菌的,这些细菌被封装在胶囊中,交付给试验参与者,不过她提到“机器人肠道”对质量控制很有用。该公司的首要目标是治疗艰难梭菌感染(“唾手可得的果实”,她说),目前正在一项20名患者的1a期试验中进行测试。她说,该公司的混合物定义明确,但“我们使用的许多微生物,我们对它们的影响一无所知。”

不过,她更乐于专注于她在学术实验室的工作:试图找出如何保持猪微生物组的多样性。将细菌滴入培养皿中,并加入一种常用于将食物变成橙色或红色的化学物质,以检查该添加剂是否对我们的健康构成问题。提取她的机器人“合成粪便”的样本,以解码不同细菌之间的化学通讯。

“这实际上是一场微生物的对话,”她说,指着发出溃疡性结肠炎气味的灰绿色废物。“我们还没有找到罗塞塔石碑。”

STAT许可转载。本文最初发表于2017年2月16日

Eric Boodman is an award-winning journalist from Montreal who now lives near Boston. He is a reporter for STAT and his work has also appeared in The Atlantic and Discover Magazine.

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