我们的皮肤上爬满了金黄色葡萄球菌，这种细菌是大多数葡萄球菌感染的罪魁祸首。通常情况下，葡萄球菌是无害的，但有时——如果它突破了我们皮肤的屏障，或者搭乘我们的食物——它会导致严重的皮疹、食物中毒，甚至死亡。一个多世纪以来，研究人员和临床医生一直试图找到一种方法来接种疫苗预防葡萄球菌感染，但都无济于事。现在研究人员指出了一种可能的解释：葡萄球菌太了解我们了。
“葡萄球菌已经发展出某种技巧，使其能够与人类共存，”拉迪儿童医院-圣地亚哥的儿科医生和传染病研究员乔治·刘说。他发现，针对葡萄球菌的疫苗在动物模型中非常成功，但在人体试验中却全部失败，这很奇怪，他开始怀疑是否是细菌宿主——也就是我们人类——的某些特性可能阻碍了成功疫苗的开发。
这是一个有趣的想法。但事实证明，在人体实验中探索这一假设是一个棘手的命题，因为我们中的许多人污染太严重，无法成为好的测试对象。“我们中三分之一的人感染了葡萄球菌，”刘说，而且近 50% 的婴儿在出生后的头两个月内就感染了葡萄球菌。
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尽管如此，刘和他的团队还是着手 выяснить 为什么一种针对葡萄球菌的疫苗在动物身上获得成功后，在人体试验中却惨遭失败。其他研究人员在临床试验中使用的一种疫苗产生了针对 IsdB 的抗体，IsdB 是一种参与铁摄取的蛋白质。抗 IsdB 疫苗在 2013 年进行了规模最大的葡萄球菌 III 期试验之一，共有 8000 多名参与者。不幸的是，该疫苗不仅无效，而且对于那些接种疫苗后感染葡萄球菌的人来说，它还被证明更致命。刘想知道为什么。
在接种疫苗前几周，一组小鼠注射盐溶液，另一组小鼠注射活葡萄球菌，这使得研究人员能够比较两组疫苗的不同疗效水平。刘说，当对未患病的小鼠接种疫苗时，“它非常成功”。但对于以前感染过葡萄球菌的小鼠，“疫苗根本不起作用，”他说。“事实上，令人惊讶的是[疗效]是一条直线。它不起作用。它是 0%。”
在这种情况下，刘发现，过去葡萄球菌感染产生的免疫反应会使未来的任何免疫反应——甚至是疫苗诱导的免疫反应——失效。当免疫系统对自然葡萄球菌感染而不是疫苗做出反应时，针对 IsdB 的抗体实际上并没有阻止葡萄球菌的生长和扩散。这些是免疫系统记住的抗体，因此可能会错误地认为它们可以预防疾病。相比之下，未患病小鼠通过疫苗接种产生的抗体可以很好地预防葡萄球菌。不同的反应并不能完全解释为什么疫苗在以前感染过疾病的啮齿动物身上会失败：如果疫苗在健康小鼠身上产生了保护性抗体，那么它应该仍然可以为以前感染过葡萄球菌的动物提供一定程度的保护。
罪魁祸首似乎是免疫系统对非保护性抗体的记忆，这抵消了疫苗抗体的任何积极作用。这给了葡萄球菌一种规避免疫系统的双管齐下的方法。“[第一种]是带回不良抗体，这阻止了许多良好抗体的形成，”刘说，“第二步是：不良抗体可能会进一步挤占并实际上排挤良好抗体，因此它们不起作用。” 事实上，当先前受疫苗保护的小鼠被注射人类葡萄球菌抗体的混合物时，它们失去了疫苗提供的保护，这可能是因为真实葡萄球菌感染产生的非保护性抗体排挤了疫苗产生的抗体。当刘和他的团队了解了这种疫苗失败的原因后，他们通过添加改变疫苗产生的抗体所针对的 IsdB 蛋白部分的成分，使其能够发挥作用。《细胞宿主与微生物》Cell Host & Microbe 报道了这些结果。
“事实上，从失败中学习是有帮助的，”例如最初的 IsdB 疫苗可能失败的原因，荷兰杨森疫苗与预防公司细菌疫苗发现和早期开发负责人扬·普尔曼说。葡萄球菌疫苗是作为一种公共卫生工具所需要的，尤其是对于老年人而言。未参与刘的研究的普尔曼认为，尽管存在障碍，但这项研究是朝着理解这些疫苗应该如何开发迈出的一步。“它符合日益增长的认识，即开发疫苗的更经典方法对于金黄色葡萄球菌来说不会是最优的，”他说。
疫苗的开发通常旨在靶向重要的表面蛋白，例如 IsdB，其假设是免疫系统产生的抗体将使病毒或细菌丧失能力。刘说，这对于对人类来说比较新颖的疾病，例如新冠肺炎，可能效果很好。然而，当疾病有机会弄清楚如何规避我们的免疫系统时，这种经典的病毒学方法效果就远没有那么好。“我们一直在努力制造一系列疫苗，”他说。“我们正在谈论的[关于这种疫苗]的相同原理可能适用于这些难以制造的疫苗。” 刘计划进一步验证这是否是其他葡萄球菌菌株使用的规避策略，并调查细菌实际上是如何欺骗我们的免疫系统的。与此同时，他建议，理解人类免疫系统对常见疾病的行为可能不同，这可以为疫苗开发增加价值。
开发完全有效的葡萄球菌疫苗还需要做更多的工作，研究人员将继续努力解除其一揽子伎俩，普尔曼说。他的团队正在开发一种疫苗，与传统疫苗不同，它不攻击葡萄球菌表面的蛋白质。相反，它针对的是葡萄球菌在感染期间产生的毒素。“我们看到成人，特别是老年人的传染病数量不断增加，细菌如金黄色葡萄球菌，”普尔曼说，“这就是为什么我们在疫苗学领域真正下定决心要开发这种疫苗。”