神经退行性疾病都涉及大脑中自然产生的蛋白质的毒性版本的积累。患者体内通常存在多种异常蛋白质，同一种异常蛋白质可能与多种不同的疾病有关。常见的罪魁祸首之一是 tau 蛋白，它在多种疾病中都异常：慢性创伤性脑病，一种由反复头部外伤引起的神经退行性疾病；统称为额颞叶痴呆的一组疾病；以及最著名的阿尔茨海默病 (AD)。
正常情况下，tau 蛋白稳定神经连接内部的结构，称为微管，微管促进细胞之间的化学通讯。在疾病状态下，tau 蛋白发生化学改变，变得畸形并从微管中脱离。这些有毒版本积聚成称为“神经原纤维缠结”的结构，这些结构会破坏细胞的通讯能力，并可能引发其他形式的损害，如炎症。Tau 蛋白与 AD 有关，但另一种蛋白质，淀粉样蛋白-β 的异常被认为是神经退行性变的生物事件链（包括 tau 蛋白病理学）的初始触发因素。这就是为什么迄今为止开发的大多数 AD 药物都以淀粉样蛋白为靶点，尽管随着多种旨在去除淀粉样蛋白的药物的失败，tau 蛋白已受到越来越多的关注。
一项新的研究，周三发表在《科学转化医学》杂志上，表明一种现有药物，洛那法尼，可能被再利用来治疗涉及 tau 蛋白的神经退行性疾病。由加州大学圣塔芭芭拉分校的神经科学家 Kenneth Kosik 领导的研究团队发现，如果早期长期给药，该药物对小鼠体内 tau 蛋白相关的病理学具有有益作用。他们还发现了证据表明，该药物通过一种以前未知的生物学机制发挥作用。“这为 tau 蛋白降解开辟了一条以前完全出乎意料的途径，”长期从事 tau 蛋白研究的 Kosik 说。“我们还没有掌握所有的分子细节，但作为一个研究方向，这里充满了新的机遇。”
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上周，制药公司 Biogen 宣布停止两项阿尔茨海默病治疗药物 aducanumab 的后期临床试验，这实际上宣告了人们对阿尔茨海默病取得重大进展的最后希望破灭。该药物是一种旨在清除阿尔茨海默病患者大脑中发现的淀粉样蛋白“斑块”的抗体。它在早期试验结果中显示出希望，但像之前的许多药物一样，在最后关头功亏一篑。“鉴于我们最近以及之前在淀粉样蛋白方面遭受的挫折，该领域有点迫切需要寻找新的方法，”Kosik 说。“我认为人们对 tau 蛋白的兴趣将会增加。”
该团队首先发现洛那法尼降低了细胞培养物中异常的 tau 蛋白，然后转向在经过基因改造的小鼠身上进行测试，这些小鼠被设计为携带人类 tau 蛋白基因的突变版本。这些小鼠通常用作额颞叶痴呆的模型，它们在大约 10 周大时开始出现 tau 蛋白病理学、脑炎症和行为问题，到 20 周大时，这些问题都达到晚期。研究人员从 10 周开始给小鼠服用洛那法尼，采用间歇性给药方案，即给药 5 天，停药 5 天，然后在 20 周时对它们进行评估。治疗显著减少了未治疗小鼠身上出现的异常行为，如持续绕圈跑和缺乏正常的筑巢行为。“它产生了相当显著的效果，”Kosik 说。“到 20 周时，所有对照组动物都病得很重，而我们的[治疗组小鼠]却没有。”它还减少了 tau 蛋白异常、缠结形成、脑萎缩和炎症。“我们非常惊讶地看到 tau 蛋白缠结的沉积非常少，”Kosik 说。“脑炎症，即小胶质细胞增生，有所减少，但没有消除。”
该药物似乎通过激活细胞废物清除系统来分解有毒蛋白质，从而以与以前的方法截然不同的方式发挥作用。以前的策略包括减少 tau 蛋白的产生、阻止其聚集或关闭 tau 蛋白基因表达。这些努力取得的成效参差不齐，但新的发现表明，可以利用细胞自身的系统来清除病理形式的 tau 蛋白。“这种方法很有意义，”德国神经退行性疾病中心的神经科学家 Eckhard Mandelkow 说，他没有参与这项研究。
这些清除过程统称为自噬，将细胞碎片输送到细胞内称为溶酶体的区室，溶酶体将垃圾分解成其组成部分以进行回收。该团队表明，所有三种已知的自噬“途径”都受到洛那法尼的影响，这表明该药物可能通过影响溶酶体活性来发挥其有益作用。它究竟是如何做到这一点的尚不清楚，但似乎与一种名为 Rhes 的蛋白质有关。
洛那法尼阻断一种酶（称为法尼基转移酶），这种酶通常促进一类蛋白质（包括 Rhes）的活性，这些蛋白质参与导致细胞分裂的事件周期的进展。这就是为什么这种酶的抑制剂（如洛那法尼）已被测试作为抗癌药物。阻断 Rhes 与细胞相互作用为何会增强溶酶体活性尚未确定，但 Kosik 的团队接下来想要探究这个问题。
研究人员有其他理由认为洛那法尼通过影响 Rhes 发挥作用，而不仅仅是因为它只是该药物阻断的酶的主要靶点之一。首先，当他们分析从 tau 蛋白突变患者身上提取的干细胞系中哪些基因被破坏时，编码 Rhes 的 RASD2 基因出现了。其次，研究人员直接在小鼠的大脑中对 Rhes 水平进行了基因操作。他们发现，降低 Rhes 水平重现了他们用洛那法尼治疗获得的效果。这一观察结果表明，该药物降低了 Rhes 水平，进而以某种方式激活了溶酶体活性，然后清除了有害的 tau 蛋白分子。“这是一个有趣的治疗假设，”美国国家老龄研究所阿尔茨海默病药物发现和开发主任 Larry Refolo 说，该研究所是美国国立卫生研究院的一个部门，他没有参与这项研究。
洛那法尼已在癌症研究中得到广泛研究，并被 FDA 标记为丁型肝炎的突破性疗法。* Refolo 说：“该药物在不同患者群体中已经具有显著的安全性[特征]，使其对再利用于治疗 tau 蛋白病具有吸引力。”一个重要的注意事项是，该药物只有在早期给药时才具有这些效果。在治疗开始于 20 周的小鼠身上没有观察到益处。“它可以延缓发病，但不能逆转病理，”Mandelkow 说。“然而，这将是一个重要的进步，因为显著的延缓将使患者能够延长他们有意义的生命，这是 NIH 长期以来的议程目标。”
一个有趣的可能是，研究团队在携带突变 tau 蛋白的人类干细胞系中发现了 Rhes 水平降低，而不是升高。“我们认为它下降的原因是这些细胞检测到异常的 tau 蛋白，并通过自我调节来降低 Rhes 水平，以此来激活自噬并去除异常蛋白质，”Kosik 说。“Rhes 似乎一直在调节 tau 蛋白水平，直到其调节能力被克服。”这意味着细胞甚至可以感知到非常低水平的异常 tau 蛋白。“如果我们是对的，”他补充说，“溶酶体系统甚至可能检测到单个异常 tau 蛋白分子，并启动一个系统来清除它们。”如果这个论点是正确的，那么理解这个过程是如何运作的可能会为阿尔茨海默病的早期检测和治疗带来新的方法。
Kosik 认为，在继续进行以 tau 蛋白为靶点的临床试验之前，应该充分探索这项研究中涉及的详细细胞生物学。目前的主要方法是用抗体靶向 tau 蛋白。“我真的希望 tau 蛋白领域的人们不要犯淀粉样蛋白领域的人们所犯的错误，即在我们真正了解他们是否正在针对正确的靶点之前，就进行大量的 tau 蛋白抗体试验，”Kosik 说。“我们对淀粉样蛋白一无所知，我们对 tau 蛋白也一无所知。”
Tau 蛋白可以采取多种形式，英国剑桥大学遗传学家 Michel Goedert 的研究小组最近发表的证据表明，不同的形式特定于不同的疾病。Tau 蛋白也以可溶性（液体）和不溶性形式（固体沉淀物）存在。“我们甚至还不知道有毒的形式是什么，”Kosik 说。此外，研究人员还不知道抗体是否真的可以接触到有害分子，即使确定了正确的抗体。“我们有很多理由说明我们没有足够的知识来投入数亿美元进行 tau 蛋白抗体试验，”Kosik 说。“并经历我们对淀粉样蛋白所经历的同样的士气低落。”
*编者注（3/28）：这篇文章在发布后经过编辑。它错误地声明洛那法尼已被批准用于治疗丁型肝炎，但尚未投入使用。