对抗阿尔茨海默病的罕见成功案例

如今，比以往任何时候都有更多的人活到高龄。预期寿命已从19世纪初的45岁增加到如今大多数欧洲国家以及日本、加拿大和澳大利亚等国家的80岁以上。事实上，如果这种趋势继续下去，今天在这些国家出生的大多数婴儿都将活过100岁。寿命延长也带来了一些坏消息。尽管我们设法比前几代人活得更长，但在额外的岁月中，我们往往并没有变得更健康。来自世界不同地区的研究表明，60岁以后，大多数人至少患有一种慢性疾病，例如心脏病或糖尿病。瑞典最近一项基于人口的研究发现，在80岁时，大约只有十分之一的人没有慢性病。事实上，在这个人群中，大多数80岁以上的老人患有两种或更多种慢性疾病。

现代医学在治疗和控制许多这些疾病方面变得越来越熟练，但一些常见的与年龄相关的疾病却难以找到预防性疗法或治愈方法——最值得注意的是阿尔茨海默病，这是痴呆症的主要原因。阿尔茨海默病遵循一条无情的病程，逐渐剥夺一个人的记忆和自我认同感，这些丧失对亲戚和朋友也造成了毁灭性的后果。

在美国，大约32%的85岁以上老人被诊断出患有阿尔茨海默病，通常还伴有其他类型的痴呆症，例如血管性疾病引起的痴呆症。据估计，全世界患有任何类型痴呆症的人数约为5000万。到2050年，如果新的治疗方法未能成功延缓病情，可能会有超过1.3亿人患上某种形式的痴呆症。其中约60%至70%的患者将患有阿尔茨海默病性痴呆，约20%至25%将被归类为患有血管性痴呆症。

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尽管有100多项正在进行的临床试验，但尚未有任何治愈方法或药物能够阻止阿尔茨海默病的发展进程。在过去的30年中，超过200种旨在治疗该病的实验性药物宣告失败。但一切并非一片黯淡。我们两人参与的一项黄金标准临床试验的新发现表明，即使在没有新药的情况下，通过促进行为改变和管理血管风险因素，也可以预防或延缓认知障碍。

我们进行的这项研究的灵感来自流行病学研究，该研究旨在寻找降低阿尔茨海默病风险的方法。这类调查被称为关联研究，在不同时间点测量与健康相关的变量，例如抑郁症、高血压、饮食和锻炼。然后，通常在多年以后，他们会调查个体是否会患上某种特定的疾病。变量与所研究疾病之间的强相关性表明，我们健康史的某些方面可能值得被标记为风险因素。此外，如果观察到的变量之一与低疾病风险相关，则该发现可以被视为它可能具有保护作用的迹象。

我们的生活方式

在过去的10到15年中，关联研究表明，保持心血管健康并采取某些措施——良好的饮食、锻炼、积极的社交生活和获得更高的教育水平——可能会降低晚年患阿尔茨海默病和其他痴呆症的风险，即使对于那些携带增加风险基因的人也是如此。流行病学家也越来越多地开始发现可能具有保护作用的特定因素——例如，与伴侣同住或食用地中海饮食（主要以鱼、蔬菜、水果和橄榄油为基础）。一些研究表明，控制血压和糖尿病等可能构成一级预防——防止疾病的发生。它们也可能提供二级预防，减缓疾病最早期的记忆力减退和其他症状。

尽管关联研究可以标记出所谓的保护因素，但不幸的是，它们无法证明采取这些步骤实际上可以预防痴呆症。食用地中海饮食或每周锻炼三次的人之所以能够避免疾病，可能是因为流行病学侦探忽略了其他一些变量。

点击或轻触放大

流行病学家试图通过进行统计调整来解决这个问题，但几乎不可能排除一个人生活中可能混淆研究结论的每个方面。他们永远无法确定他们已经成功，有时相关数据甚至可能不存在。获得关于童年早期经历的可靠数据极其困难，尽管童年早期发生的事件可能会影响高血压或健康的其他方面的发展，而这些方面会导致晚年阿尔茨海默病的发展。缺乏所有必要的数据可能会在变量之间产生虚假的关联，从而导致错误的结论。此外，如果同时考虑过多的变量，统计方程几乎会因自身重量而崩溃。

2010年，美国国立卫生研究院的一次会议得出结论，认为没有足够的证据可以就给定因素是否可能降低认知能力下降的风险提出明确的建议，关联研究中建立因果关系的问题促使了这次会议。为了克服这一困难，美国国立卫生研究院会议上的一篇系统综述文章建议，阿尔茨海默病研究人员启动随机对照试验——并且任何进行的研究都应检查可能被证明是预防痴呆症的关键的多个因素，而不是一个因素。

随机对照试验是科学用来确定治疗是否真正有效的黄金标准——在这种情况下，变量（可能是饮食和锻炼）与避免认知能力下降等结果之间是否存在真正的因果关系。这些试验的参与者被随机分配到治疗组或对照组。为了避免结果产生偏差，研究人员和研究参与者都不知道哪些个体被分配到哪个组。

过去，研究人员进行的关于生活方式改变是否可以改善健康状况的长期随机对照试验相对较少，因为准确监测日常行为具有挑战性。但美国国立卫生研究院会议的专家仍然建议将它们作为最佳方法继续进行，因为需要实质性数据，并且过去只关注单一变量的随机对照试验已经失败或产生了混合的结果。此外，阿尔茨海默病研究人员已经认识到需要学习在推进心脏病和糖尿病预防策略方面的成功经验，这些经验依赖于关注多个风险因素的研究。

研究

自2010年以来，几项长期的随机对照研究取得了进展，现在正在报告研究结果。我们的项目——芬兰老年人干预研究以预防认知障碍和残疾（FINGER）——是第一个发表研究结果的项目。FINGER的目标是评估改善饮食、体育锻炼和精神训练，同时提供定期健康建议和心血管健康监测，对认知健康的影响。

我们和我们的同事想知道，在为期两年的时间里，治疗组（631名年龄在60至77岁之间的男性和女性）和对照组（629名成员）之间的总体认知表现是否会有所不同。（对照组受试者接受健康建议，并定期检查心血管健康。如果发现健康问题，例如高血压，对照组成员将被转诊给医生。）为了最大限度地提高试验成功的机会，我们构建了受试者库，使其由认知能力下降风险升高的人组成，这是根据衡量痴呆症风险的调查（心血管风险因素、衰老和痴呆症风险评分）的分数来判断的。

与对照组相比，干预组接受了营养指导、认知训练和体育锻炼的混合干预，并且受试者的心血管状况也得到了更密切的监测。营养指导旨在实现蛋白质、脂肪、碳水化合物、膳食纤维和盐的健康平衡，并包括限制反式脂肪酸、精制糖和酒精的摄入量，所有这些都符合芬兰国家营养委员会的建议。推荐饮食中的主要成分是水果、蔬菜、全谷物和菜籽油，以及每周至少两次的鱼餐。唯一的食物补充剂是维生素D。

体育锻炼包括肌肉力量训练、有氧运动和姿势平衡。锻炼计划是根据每位参与者量身定制的，并在前六个月由理疗师指导，然后在小组会议中由参与者独立进行。最初的建议是每周去健身房一到两次，每次30到45分钟，进行肌肉力量训练。经过六个月的强度逐渐增加后，参与者达到了每周两到三次健身房锻炼，每次60分钟的最高水平，然后在剩余的18个月中保持这一水平。此外，受试者还收到建议，每周进行两次有氧训练，并逐渐将锻炼方案增加到每周三到五次。根据个人喜好，他们可以选择参加北欧健走、水上健身、慢跑或徒手体操，作为干预措施的有氧运动组成部分。

干预组还使用计算机程序来训练不同的认知任务，以增强执行功能（计划和组织）、记忆力改善和精神速度。在由心理学家领导的六次入门小组课程之后，小组成员在两个为期六个月的时间段内，每周自行训练两到三次，每次10到15分钟。四次小组回顾监测了进展情况，并讨论了与年龄相关的认知变化等主题。

参与者还定期检查代谢和血管健康。他们与研究护士会面六次，测量体重、血压以及臀围和腰围。医生还在为期两年的试验期间与受试者一起回顾了这些和其他实验室结果五次，并将它们作为鼓励改变日常习惯的基础。

按照任何标准，FINGER都被证明是对大多数参与者的强烈干预，在持续的两年中，他们的生活发生了剧烈的变化。他们中的大多数人坚持了这一常规，这本身就被认为是一种成功。只有12%的人退出，通常是由于健康问题。此外，干预组631名参与者中只有46人在完成任务时遇到困难——最常见的不良事件是体育训练后的肌肉疼痛。我们得出结论，在晚年生活中实施全面的日常活动改变计划是切实可行的。但更重要的问题是，是否真正实现了保持认知的目标。

两年后，治疗组显示出明显的益处：治疗组和对照组的总体认知表现平均都有所提高，但干预组的获益比对照组高出25%。另一项分析——查看在两年内认知表现下降的人数——显示了一个令人惊讶的结果：对照组的认知表现下降风险高出30%。在随机对照试验中，对照组的改善经常发生，原因有很多。人们通常在第二次参加相同的测试时表现更好。但FINGER没有传统意义上的对照组。对照组参与者参加的定期健康建议和心血管监测会议变成了一种迷你干预。

许多对照组受试者可能受到这些会议的启发，至少做出一些改变以有益于认知功能。即使我们知道这种安排可能会缩小两组结果之间的差异，但我们也有道德义务确保干预至少对对照组有一些益处。尽管如此，在统计我们的结果后，我们并没有失去对其代表真实效果的信心，因为治疗组的改善程度明显高于对照组。

治疗组的参与者在其他领域也取得了显著的进步。他们在特定认知领域有所改善，这些认知领域可以帮助人们进行日常活动，而这些活动通常会随着年龄的增长而下降。干预组在执行功能方面比对照组提高了83%，在处理速度（执行心理任务所需的时间）方面提高了150%，在复杂记忆任务（例如，记住长列表）方面提高了40%。

深入研究我们的数据，我们发现携带基因变异体（APOE e4）的参与者，这种变异体使他们患阿尔茨海默病的风险更高，似乎比没有该变异体的人从指定的改变中获得的好处更多，这进一步证明了干预的有效性。治疗组中携带风险基因的人的细胞衰老速度较慢，这是通过称为端粒的生物标志物测量的，端粒是染色体末端的帽子。

FINGER 扩展

我们现在有相当充分的证据表明，即使在60岁以后，改善饮食、体育锻炼、精神和社交刺激以及管理心血管问题相结合可以改善认知能力。但我们仍然需要对我们的原始结果进行更多后续工作。

在两年后发现心理功能有所改善意味着——但不能证明——改变一个人的饮食和锻炼习惯可以预防痴呆症。为了调查是否有可能延缓痴呆症的发生，我们必须考虑到各种形式的痴呆症典型的长期症状前期。阿尔茨海默病的发展可能需要15到20年，然后才能诊断出认知问题。因此，我们可能需要长期跟踪人们。当然，也有必要确定这种类型的研究在哪个时间点变得过于昂贵和不切实际而无法完成。

我们需要解决的另一个问题是，经历实际认知障碍之前的大脑变化的人，是否可以通过抵消生理变化来获得帮助。FINGER中实施的那种活动改变是否可以推迟认知问题的发生？将症状推迟两到五年将转化为公共卫生的显着改善。这样的延缓意味着许多人可能不会被诊断出患有痴呆症，因为他们会先死于其他原因。

为了调查其中的一些问题，我们已经将FINGER延长了七年。在接下来的阶段，我们计划使用脑部扫描来确定良好的习惯是否可以抵消神经元之间连接的破坏，并阻止某些大脑区域的萎缩，这都是阿尔茨海默病的标志。血液测试可能会查明，采取似乎可以改善认知能力的行为是否可以减轻炎症、细胞应激和有助于确保大脑健康的蛋白质的缺乏——这些都是经常在阿尔茨海默病患者的尸检大脑中出现的病理迹象。

我们还与各个研究团队合作，汇集来自其他国家进行的与我们自己的研究类似的研究结果。这些比较可以帮助确定我们的发现是否可以推广到不同的人群——合并结果还可以提高研究的统计能力，并能够对及时的干预措施进行更详细的分析。例如，我们可以比较来自各个研究的干预组的体育训练水平，以确定保持大脑健康的最佳水平。

我们从FINGER中学到的东西也可以作为类似研究的模型，这些研究试图挖掘流行病学文献，以推断出多个风险因素，然后在随机对照试验中对其进行检查。我们现在正在就两个这样的项目进行合作：欧盟的“通过互联网咨询促进老年人健康衰老”和“促进衰老过程中大脑健康的多模式策略”。

卫生保健专业人员无需再等十年即可开始向他们的患者提出建议。FINGER已经提供了足够的证据，可以开始建议患者采取我们研究的健康措施。FINGER现在被用作新的预防试验的全球模型。如果美国国立卫生研究院决定召开新的会议，它现在可能会得出比七年前举行的会议更乐观的结论，当时该会议无法认可任何预防措施。

该机构也可能从最近的报告中获得保证，这些报告表明美国阿尔茨海默病的发病率以及美国和几个欧洲国家所有形式的痴呆症的发病率都在下降。这种下降可能源于人们在听到关于可以有益于认知健康的此类改变的科学研究后，自行实施的行为改变。

面对众多的药物失败，预防可能被证明是管理痴呆症流行的最佳方法，就像它对许多其他慢性疾病所做的那样。FINGER的主要信息是，采取措施预防阿尔茨海默病可能永远不会太早——而且幸运的是，也可能永远不会太晚：即使在认知能力下降已经开始后，改变生活方式似乎也能帮助一些人。