这一切始于大约两年前，当时 Jean-Pierre Routy 的一位艾滋病患者想要接受变性手术。这个人计划前往蒙特利尔的 GRS（“性别重置手术”的缩写）中心，该中心每年为 400 多人提供此类手术。当时，它是加拿大唯一提供这种手术的中心，也称为性别肯定手术。根据蒙特利尔麦吉尔大学的传染病临床医生和研究员 Routy 的说法，获得人体睾丸组织用于研究极其困难，因此在获得该人同意将其在手术中切除的废弃睾丸样本用于研究后，Routy 联系了蒙特利尔 GRS。“我可能是第一个要求 GRS 分享组织的人，”Routy 说。来自患者的组织被送到他的实验室，从那时起，Routy 从蒙特利尔 GRS 收到了近 100 个这样的睾丸组织样本，其中十分之一专门来自 HIV 阳性的人。
Routy 的主要研究重点是 HIV 等病毒如何在体内持续存在以及原因。通过来自 HIV 阳性男性的睾丸组织，他希望更接近了解这种持久性。睾丸（或睾丸）被称为“免疫特权”部位，这使得睾丸内的精子细胞能够受到身体免疫系统的保护。身体中的大多数细胞都被免疫系统识别为“自身”，但成熟的精子是一个明显的例外。由于精子细胞在青春期才成熟，因此免疫系统不将精子识别为“自身”，而是将其视为外来物。免疫特权可防止精子表达的分子触发物（称为抗原）引发针对它们的自身免疫攻击。据认为，约 20% 的男性不育症是免疫特权崩溃的结果，在这种情况下，精子细胞会受到身体的攻击和破坏。
另一方面，免疫特权允许外来入侵者（包括病毒）在睾丸内找到免受免疫系统侵害的保护。这是因为来自入侵者的抗原似乎也不会像在身体其他部位那样引发炎症反应。当 Routy 和他的团队检查六名 HIV 阳性并接受抗逆转录病毒疗法的患者的睾丸组织和血液样本时，他们观察到情况确实如此。所有六名患者，尽管接受了抗 HIV 药物治疗并取得了如此成功，以至于血液中检测不到病毒，但在至少一个睾丸中都残留有病毒 DNA。结果表明，病毒可以通过在睾丸中找到家来逃避免疫治疗。
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HIV 和其他病毒究竟如何设法进入睾丸并停留，通常持续数年之久，而没有被免疫系统检测到，科学家仍在研究中。最近的寨卡病毒和埃博拉疫情进一步凸显了免疫特权问题的紧迫性。有报告称，患者在最初感染病毒后数月，即使病毒已从身体其他部位清除，其精液中仍存在这些病毒。在最极端的案例之一中，一名意大利男子的精液中检测到寨卡病毒，至少在疾病症状（主要是发烧）首次出现后 134 天，即使血液和唾液样本未显示出病毒踪迹。在第 188 天进行的精液测试仍然显示病毒的存在（他的血液和唾液未进行测试）。睾丸似乎是免疫特权部位中一个特别未被充分研究的领域，免疫特权部位还包括眼睛和大脑。与捐赠给研究的其他组织类型相比，人体睾丸不太容易获得，这使得验证动物研究中的发现变得困难。但是，少数致力于睾丸组织研究的科学家表示，从研究影响睾丸的传染病中获得的见解也可能有助于治疗影响其他器官的疾病，包括癌症和糖尿病。不过，目前大部分重点都在病毒上。“如果我们不了解[病毒]如何在睾丸中持续存在，那么患者将继续将病毒传播给他人，使人们处于危险之中，”Routy 说。
免疫洞察
荷兰科学家 J.C. van Dooremaal 在 1870 年代首次观察到，移植到狗眼中的小鼠皮肤不会被排斥，并且能够存活很长时间。然而，直到 1940 年代，英国移植科学家彼得·梅达沃爵士才创造了“免疫特权”一词。梅达沃研究了移植所需的免疫力，他意识到移植到兔子眼睛虹膜和角膜之间区域的皮肤移植物比移植到身体其他部位的皮肤移植物存活的时间更长，而不会被排斥。在梅达沃报告之后的几十年里，人们认为血脑屏障、血视网膜屏障或血睾屏障等物理屏障使免疫特权成为可能。本世纪，免疫特权的概念已经发展到科学家现在似乎一致认为，不仅眼睛、睾丸和大脑在物理上被隔离，而且在这些部位发现的免疫细胞的功能也与在身体其他部位不同。即便如此，越来越多的证据表明，例如，形成血睾屏障的细胞会分泌抑制免疫力的因子，以保持免疫特权受到控制。
并非所有免疫特权部位看起来都是平等的，至少在研究方面是如此。夏威夷大学马诺阿分校的传染病研究员 Saguna Verma 说，与大脑和眼睛相比，“我们对睾丸免疫机制的理解非常有限”。大脑和眼睛有其自身的一系列独特特征，但睾丸在其他方面与众不同。睾丸是唯一悬挂在体外的腺体，并且比身体其他部位低约 2 度（较高的温度会杀死精子）。
寨卡病毒和埃博拉病毒的紧急情况已经拓宽了我们对病毒如何利用免疫特权来发挥其优势的理解。例如，在 2017 年 10 月，Verma 的团队发表了结果，概述了保护精子细胞的长门卫细胞（称为支持细胞）很容易屈服于寨卡病毒。支持细胞之间紧密保持的空间（称为血睾屏障）阻止免疫细胞到达精子。但是，感染寨卡病毒的支持细胞吸引了吞噬细胞的免疫细胞（称为巨噬细胞），这些细胞破坏了它们，从而破坏了屏障。Verma 推测，屏障的破坏可能意味着来自睾丸其他部位的寨卡病毒可能会到达精子细胞。在埃博拉病毒中，巨噬细胞似乎是病毒在紧密盘绕的管子（称为附睾）中的储存库，该管子位于睾丸外部，有助于将精子输送到射精管。
巨噬细胞的重要性因 Routy 对捐赠睾丸的研究而得到强调。他对来自 16 名在 GRS 接受手术的捐赠者的样本研究表明，在睾丸组织中，巨噬细胞占称为髓样细胞的免疫细胞的惊人的三分之二。Routy 推测，唯一其他拥有如此多巨噬细胞的器官可能是肺，巨噬细胞在肺中具有过滤灰尘和微生物的重要职责。
寨卡病毒还会对睾丸及其功能产生有害影响。感染寨卡病毒的小鼠会经历衬有支持细胞的小管（称为生精小管）的损伤。已知该病毒还会使睾丸萎缩。耶鲁大学的科学家用寨卡病毒感染小鼠睾丸，发现感染三周后，睾丸的长度缩短了 10% 到 40%，重量减轻了 20% 到 85%，与未感染小鼠的睾丸相比。更重要的是，位于睾丸生精小管附近并有助于维持生育能力的睾酮生成莱迪格细胞似乎是该病毒的靶标，也可能是储存库。当携带寨卡病毒的雄性小鼠交配时，它们似乎经常感染它们的雌性小鼠伴侣，后者产生的胎儿比未感染雄性小鼠出生的胎儿轻约 10% 到 35%。
免疫特权的影响可能对睾丸外部表现出来的疾病产生影响。根据 Routy 的说法，保护睾丸的途径与允许肿瘤逃脱免疫系统控制的途径相似。“大自然在睾丸和眼睛中使用的所有工具都与癌症中使用的工具相似，”Routy 说。
Routy 补充说，从历史上看，患有白血病的男孩比女孩更容易出现疾病复发，因为癌症可以隐藏在睾丸中。他说，鉴于癌症治疗的进步，这种差距最近已经缩小，但这提出了关于使用免疫疗法治疗癌症的重要问题。免疫疗法一直是癌症患者的福音，但检查点阻断剂等疗法可能会无意中破坏免疫特权，因为这些药物靶向的途径与帮助维持免疫特权的途径相同。“我们必须非常警惕，”Routy 在谈到随着我们对免疫疗法的依赖性增加而出现的这种潜在担忧时说。Routy 说，利用他从 GRS 获得的睾丸，“我想了解攻击癌症的其他方法”。
一些研究人员一直在研究是否可以利用支持细胞的保护能力用于身体其他部位。德克萨斯理工大学健康科学中心拉伯克分校的免疫学家 Jannette Dufour 希望找到一种治疗糖尿病的新方法。“我们在使用胰岛素泵和药物控制糖尿病方面取得了巨大进步，但它们都不能充分控制胰岛素，”Dufour 说。因此，她和其他人一直在努力将胰腺胰岛细胞（胰腺胰岛细胞是人体天然的胰岛素生产者，但在糖尿病患者中会受到损害）和支持细胞共移植到身体的其他部位。这尤其适用于被认为是自身免疫性疾病的 1 型糖尿病：“支持细胞已经知道如何防止免疫系统的攻击，”Dufour 说。
该小组已经证明，支持细胞可以很好地用作递送胰岛素的载体。例如，用含有胰岛素生成 DNA 的病毒载体工程改造的小鼠支持细胞在移植到小鼠肾脏外层内膜下后显示出高存活率：移植后 50 天，存活率为 75%。该方法距离在临床中进行测试还有几年时间，但“如果我们能让它发挥作用，那么我们将找到一种在体内再次产生和调节胰岛素的方法，”Dufour 说。“患者不必依赖注射或每日药物治疗。”
打破障碍
对免疫特权的理解之路不仅因科学上的未知因素而变得复杂。研究人员使用睾丸组织样本时，需要样本新鲜，这带来了一个主要问题，因为此类组织的获取非常缺乏。Routy 通过与 GRS 的合作设法规避了这一困难。尽管如此，Routy 每周获得的样本不超过三到四个，因为组织内包含的细胞寿命短且难以保存。睾丸组织的商业供应商是可用的，但它们往往很昂贵，并且在睾丸癌等手术后捐赠睾丸组织的情况很少。“对于外科医生来说，获得睾丸组织捐赠并不是优先事项，”Dufour 在谈到获得更多心脏等救生器官时说。“此外，这不是一个容易提出的主题，例如，‘嘿，我们可以要你的睾丸吗？’”在获得更多此类组织之前，Verma 在夏威夷的团队正在与北卡罗来纳州维克森林大学的一个团队合作，该团队开发了睾丸的三维组织模型或类器官。
类器官模型具有人体睾丸中存在的许多细胞类型，包括支持细胞和莱迪格细胞。她的团队一直在努力使寨卡病毒在源自人体细胞的类器官中以与在人体中相同的方式复制。尽管他们的工作尚未发表，但该团队观察到，睾丸类器官（可能与人体中的类器官一样）在感染寨卡病毒时产生的睾酮较少。Verma 希望建立类器官平台不仅可以研究寨卡病毒，还可以研究其他病毒性疾病，包括埃博拉病毒。Verma 说，对了解睾丸免疫特权感兴趣的研究人员群体也相对较小。但这可能正在改变，尽管速度缓慢。美国国立卫生研究院 (NIH) 于 2016 年 9 月赞助的关于免疫特权的研讨会似乎表明人们对该主题的关注度有所提高。Verma 和 Dufour 在会议上相互认识，他们都说这是他们参加的第一次此类会议。
正如 Routy 在他的癌症研究中指出的那样，科学家面临的一个主要考虑因素是一个实际困境：如何在维持免疫特权益处的同时，也允许免疫系统对睾丸中的感染做出反应？除非寨卡病毒和 HIV 等病毒藏匿在睾丸中，否则免疫特权是保护精子细胞的必要益处，因此仅针对病毒是关键。“你不想让免疫细胞破坏免疫特权，”圣路易斯华盛顿大学的传染病研究员 Michael Diamond 说。他补充说，允许病毒进入睾丸也不是理想的选择，因为在没有常规免疫机制的情况下清除病毒很困难。
基于疫苗的方法可能是一个很好的解决方案，在这种方法中，人体被接种疫苗并在病毒有机会进入睾丸之前将其清除。例如，Diamond 正在测试一种寨卡病毒疫苗，该疫苗由德克萨斯大学医学分部加尔维斯顿分校的合作者开发。去年 9 月，他的团队报告说，活减毒疫苗能够保护雄性小鼠免受寨卡病毒相关的睾丸损伤。对接种疫苗的雌性小鼠进行监测，这些雌性小鼠与野生型雄性小鼠交配，然后感染寨卡病毒，以观察寨卡病毒是否传播给胎儿。单剂疫苗将 70% 的胎盘和胎儿大脑样本中的病毒载量降低到检测不到的水平。另一个位于加拿大的研究小组一直在测试一种基于 DNA 的寨卡病毒疫苗，并且同样发现小鼠能够对疫苗产生抗体反应，从而防止小鼠睾丸受损。
也可能有药物干预的空间。亚利桑那大学的药理学家 Nathan Cherrington 也参加了 9 月份的 NIH 会议，去年 4 月，他获得了 NIH 近 30 万美元的资助，以探索药物分子如何规避血睾屏障。他的团队已经描述了用于对抗 HIV 和其他病毒的一类药物（核苷类似物）如何穿过血睾屏障。该小组发现了几个特定的核苷转运蛋白，这些蛋白允许这些化合物从血液进入附睾上皮细胞。除了可以隐藏在睾丸中的 HIV 之外，寨卡病毒“正是我们的工作可以帮助的那种情况，”Cherrington 说。“我们知道性传播会发生，”他说，因此问题在于弄清楚如何让化合物渗透到睾丸中。
无论采取哪种途径，研究人员都认为必须格外谨慎。“干预免疫系统，尤其是在你不了解它的情况下，是一件有点可怕的事情，”Dufour 说。寨卡病毒和埃博拉病毒的头条新闻不再频繁出现，这让一些科学家担心，对免疫特权进行研究的热情可能会减弱。但 Cherrington 补充说，治愈疾病（无论是寨卡病毒还是 HIV）的关键在于了解睾丸如何保持其在人体中的独特位置，“如果我们无法理解睾丸的复杂性，那么在这种储存库中幸存下来的病毒和癌症将继续阻碍我们最好的努力。”