您对高中生物课的记忆可能有点模糊了，但可能有一些您没有忘记的事情。 比如，您是父母的结合体——您的母亲和父亲各自为您提供了一半的基因，并且每位父母的贡献是相等的。 格雷戈尔·孟德尔，通常被称为现代遗传学之父，在19世纪后期提出了这个概念，并且它一直是我们理解遗传学的基础。
然而，在过去的几十年里，科学家们了解到孟德尔的理解是不完整的。 没错，孩子们从母亲那里继承了23条染色体，从父亲那里继承了23条互补染色体。 但事实证明，来自父母双方的基因对发育中的胎儿的影响程度并不总是相同的。 有时，您从哪位父母那里继承基因很重要——在这些情况下，基因被称为印记基因，因为它们携带额外的分子，就像邮票一样，为孟德尔遗传增加了全新的复杂性。 这些分子印记使基因沉默； 某些印记基因被母亲沉默，而另一些则被父亲沉默，其结果是基因激活的微妙平衡，通常会产生一个健康的婴儿。
当这种平衡被打破时，就会出现大问题。 因为大多数这些盖章的基因都会影响大脑，所以主要的印记错误可能会表现为罕见的发育障碍，例如普拉德-威利综合征，其特征是轻度智力迟钝和导致肥胖的荷尔蒙失衡。 最近，科学家们开始怀疑，更微妙的印记错误可能导致常见的精神疾病，如自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病。 更好地理解印记是如何出错的，可能会为医生提供治疗甚至预防其中一些疾病的新方法。
关于支持科学新闻业
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻业 订阅。 通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们今天世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
通过对印记基因的研究，研究人员还在揭示关于我们父母的基因如何影响我们大脑的线索——似乎母系基因在某些大脑区域的形成中起着更重要的作用，例如那些负责语言和复杂思维的区域，而父系基因在参与生长、进食和交配的区域中具有更大的影响力。 加州大学戴维斯分校的医学微生物学家珍妮·拉萨尔说：“你需要父母双方才能获得正常的大脑，她的实验室专注于印记研究。 “我们真的才刚刚开始理解这意味着什么。”
为了理解印记的含义，了解一些基本知识是有帮助的。 印记是一种表观遗传（意思是“超越遗传”）机制，一种可以在细胞内发生的分子变化，它会影响基因被激活的程度，而不会改变潜在的遗传密码。 在卵细胞和精子细胞中发生的印记类型被称为“基因组印记”，指的是其基本的遗传性质。 其他类型的印记可能是环境影响的结果，例如父母的养育或虐待。
早在几十年前，很少有人想象存在超出我们DNA中基本遗传密码的遗传基因影响。 然后，在 1984 年，剑桥大学和费城威斯达研究所的生物学家分别尝试培育小鼠，这些小鼠要么拥有父亲染色体的两个副本，要么拥有母亲染色体的两个副本，而不是每个父母各一个副本。 根据孟德尔理论，幼鼠应该没问题——毕竟，它们拥有正确数量的基因和染色体。 然而，所有胎儿都死了，这表明仅仅拥有每个染色体的两个副本是不够的——每对染色体都必须由来自母亲的一条染色体和来自父亲的一条染色体组成。 但研究人员还不知道为什么。
沉默的印章
答案是基因组印记，正如生物学家在 1990 年代初期发现的那样。 在发表在《自然》和《基因与发育》杂志上的一系列论文中，研究人员鉴定了小鼠中第一个印记基因，所有这些基因都与一种称为胰岛素样生长因子 2 (IGF-2) 的蛋白质有关，该蛋白质在调节幼崽的大小方面起作用。 雌鼠使该基因沉默，导致胎儿幼崽更小、更易于携带，而雄鼠则抑制编码 IGF-2 蛋白受体的基因——阻止受体的抑制作用，以便幼崽可以长得更大。 自那项发现以来，科学家们已经发现了 60 多个通常被父母一方印记的人类基因。
基因通过将称为甲基的分子添加到基因的 DNA 中而被印记[参见第 110 页的方框]。 由于一些尚不完全清楚的原因，这种甲基化阻止了基因信息的表达，或转录成 RNA 和蛋白质，即身体的基本组成部分。 这就像印记“印章”阻止了细胞读取基因代码一样。 女性的卵子只携带她母亲传递给她的基因组印记； 她父亲的印记被抹去。 同样，男性在其精子中传递的基因也以与其父亲基因相同的方式被印记。
通常，母亲的特定基因副本和父亲的同一基因副本都会表达。 当基因不同时（例如，如果母亲是蓝眼睛，父亲是棕色眼睛），两个基因都会被翻译成蛋白质，最终结果是每个基因效应的组合（棕色蛋白质掩盖了蓝色——尽管实际上有几个基因有助于眼睛颜色）。 然而，当母亲的基因被甲基印记时，它实际上就变得沉默了——母亲的基因然后永远不会表达。 因为只有父亲的基因产物正在被制造，所以实际上，身体可用的特定 RNA 或蛋白质只有一半。 同样，当父亲的基因副本被印记时，该基因就会被沉默，只有母亲的基因被用来制造其 RNA 或蛋白质。
寻找印记的证据很棘手。 如果一个人的基因的两个副本在序列上略有不同，遗传学家可以分析从该基因产生的 RNA，看看它是否也有两个变体。 如果他们只找到一个，那么该基因可能被印记了，因为该基因的一个副本没有表达。 如果研究人员可以访问父母的 DNA，他们可以验证哪个父母的基因被沉默了。 由于发现过程复杂且耗时，科学家们认为他们仅鉴定了基因组印记基因中的一小部分。 然而，目前已知的许多印记基因都会影响大脑——例如，2010 年哈佛大学的一项研究在小鼠大脑中鉴定了约 1,300 个印记基因——这解释了为什么当印记出错时，它会对神经发育产生深远的影响。
失衡
导致印记错误的罕见疾病之一是天使综合征，该综合征影响全世界每 12,000 至 20,000 名儿童中的一人。 患有该综合征的儿童过度活跃，并且经常微笑和大笑。 此外，研究表明，超过 40% 的受影响儿童也患有自闭症谱系障碍——在语言和社交技能方面遇到极大困难。 该综合征的特征是 15 号染色体小部分中母系表达蛋白质的减少，该染色体通常也被父系印记。 换句话说，来自父亲的基因像往常一样被沉默，但母亲的基因也被错误地印记了——它们的活性不如它们应该有的那么活跃，以平衡父亲的印记效应。 这些儿童的大脑发育异常：他们的大脑皮层略小于正常水平，2008 年对小鼠的一项研究表明，小脑中的细胞也是非典型的。
当印记平衡向另一个方向倾斜时——来自母亲的净影响过大——就会导致另一种罕见的印记障碍，称为普拉德-威利综合征，影响每 10,000 至 25,000 人中的一人。 它是由 15 号染色体同一区域（尽管也可能是由于母亲染色体 15 号副本加倍）中不规则印记引起的父系表达丧失引起的。 对患有普拉德-威利综合征的儿童进行的磁共振成像研究显示，他们的垂体结构异常，脑干相对较小，并且大脑皮层萎缩。 患有该疾病的儿童患有轻度智力迟钝，并表现出荷尔蒙问题，这通常会导致他们在青少年和成年后变得肥胖。
一些科学家认为，印记问题不仅仅是造成罕见的发育障碍。 它们可能导致我们当今社会普遍存在的精神疾病，如自闭症和精神分裂症。 例如，伦敦经济学院的社会学家克里斯托弗·巴德科克对自闭症有个人兴趣，这促使他和他的同事调查印记对该疾病的影响。
相反的疾病
巴德科克一直认为，与大多数人相比，他离自闭症谱系的边缘更近一些。 他解释说：“现代诊断工具表明，相当大一部分人口是这样的——尤其是男性。 “我对自闭症了解得越多，我就越忍不住注意到，我也可能是这些人中的一员。” 多年来，巴德科克对自闭症的兴趣催生了一个激进的想法。 “我突然想到，自闭症的症状和偏执型精神分裂症的症状之间存在着惊人的对称性，”他回忆道。 自闭症，从拉丁语大致翻译为“自我导向”，其特征是社交互动、目光探测和语言发育受损。 另一方面，精神病性障碍，如精神分裂症，可以被认为是相反的：自闭症中缺乏自我意识可以与精神病患者中常见的大妄想形成对比。
1993 年的一天，巴德科克在伦敦乘坐通勤火车时，偶然发现了一篇《新科学家》杂志上的文章，内容是关于印记在 IGF-2 基因表达中的作用，IGF-2 是一种可以影响婴儿大小的蛋白质。 巴德科克突然意识到，“对基因组印记的见解可以解释很多关于精神疾病以及你最终是患上自闭症还是精神病的信息，”他说。
巴德科克和不列颠哥伦比亚省西蒙弗雷泽大学的进化生物学家伯纳德·克雷斯皮此后发展了这一理论，最近在《自然》杂志上发表了一篇关于基因组印记在自闭症和精神病性障碍中可能发挥作用的文章。 克雷斯皮认为：“这些疾病彼此相反，而印记是介导这种相反特征的机制之一。” 他们说，尽管印记通常会构建一个平衡的大脑，但如果一方父母的贡献超过另一方，那么可能会发展成自闭症谱系障碍（他们认为这是父系影响过多的结果）或精神病（他们认为这是母系影响过多的结果）。
环境证据支持他们的理论。 自闭症的特征是出生体重高，如果自闭症是由父系影响过重的大脑引起的，那么人们可能会预期到这一点，因为印记与生长调节基因之间存在联系。 此外，天使综合征的特点是父系净影响较大，40% 的天使综合征患者也会患上自闭症。 另一种罕见疾病贝克威思-威德曼综合征可能是由 11 号染色体区域的几种不同改变引起的，其中一种改变涉及用额外的父系副本替换该区域的母系副本。 苏格兰圣安德鲁斯大学的研究人员在 2008 年发表的一项研究表明，患有这种疾病的儿童患自闭症的风险增加了 10 倍——再次表明印记、父系相对影响过多和自闭症谱系障碍之间存在联系。
尽管没有直接证据表明精神分裂症和双相情感障碍等精神病性疾病是另一个方向上异常基因组印记的结果，但仍有一些关于这种联系的有趣暗示。 例如，几乎所有患有普拉德-威利综合征变异体之一的儿童都患有精神病性障碍。
近年来，非发育性疾病也与印记联系起来。 约翰·霍普金斯大学的研究人员在 2002 年发表在《美国医学遗传学杂志》上的一项研究报告称，最常使人们易患迟发性阿尔茨海默病的基因变异体来自母亲，这可能暗示了印记。 同一本杂志在 1995 年发表的一项研究发现，双相情感障碍也优先从母亲那里遗传，而 1997 年发表在《神经病学》杂志上的一项研究发现，如果抽动秽语综合征是从父亲而不是母亲那里遗传的，则症状不同且发病较晚——再次表明（但未证明）印记可能在其发展中起作用。 圣塔菲研究所的进化理论家乔恩·威尔金斯说：“还有很多点需要连接起来。”
如果印记与常见精神障碍的发展牢固地联系在一起，那么有一天可能适合用操纵基因表达的药物来治疗患者。 一种方法可能是降低目标基因的活性，使用一种称为 RNA 干扰的疗法——因为它会干扰基因表达。 一种降低生长相关肿瘤基因表达的 RNA 干扰版本目前正在加利福尼亚州和德克萨斯州进行临床试验。 美国食品和药物管理局批准的两种用于治疗血细胞疾病的药物地西他滨和阿扎胞苷可防止甲基添加到血细胞中的基因中，这表明这种方法也可能有助于纠正其他组织中的印记错误。 尽管印记错误的许多影响在子宫内表现出来，但在出生后治疗不平衡的基因表达也可能减少或消除这些发育疾病中的某些症状。
随着科学家们揭示印记在精神疾病中的作用，他们也在揭示我们父母双方对我们大脑和行为贡献的一些有趣的非对称性。 在 1995 年发表在《美国国家科学院院刊》和 1996 年发表在《发育性脑研究》杂志上的两项里程碑式研究中，剑桥发育生物学家 E. 巴里·凯弗恩和他的同事发现，某些大脑区域几乎完全由母亲的基因控制，而另一些区域则由父亲的基因控制。 研究人员创建了由少量细胞组成的正常小鼠胚胎后，他们在培养皿中将它们与由纯父系或纯母系染色体组成的两细胞胚胎结合在一起。 由此产生的胎儿由主要父系或主要母系表达的基因组成。
父系影响较强的小鼠大脑较小，身体较大，大脑细胞在下丘脑和隔膜（维持能量平衡和调节觅食、交配、情绪表达和社交攻击等行为的区域）中大量生长。 相反，母系影响较强的小鼠身体较小，大脑较大——尤其是前脑和参与智力、复杂情绪反应、计划和解决问题的区域。
有其父必有其子
这些发现表明，父亲的基因在诸如喂养和交配等本能行为的发展中起着更大的作用，而母亲的基因则更集中于高阶认知的发展。 拉萨尔解释说：“母系影响更多地体现在大脑的语言和社交执行功能方面，从某种意义上说，这些方面更为复杂。”
人类的心理学研究也支持这些数据。 在 2006 年发表在《神经遗传学杂志》上的一项研究中，多伦多贝克雷斯特医院的心理学家招募了由成年兄弟姐妹及其亲生父母组成的家庭。 研究人员给他们做了由依赖于特定大脑区域的任务组成的测试。 兄弟姐妹在涉及额叶和顶叶以及海马体的任务中的表现与他们的母亲非常相似，这表明使用这些区域的技能来自母亲。 然而，作者承认，孩子们也可能在这些类型的技能上与他们的母亲相似，因为他们在童年时期与母亲在一起的时间很多。
然而，无可辩驳的是，基因组印记颠覆了一些最基本的生物学原则。 一个世纪以来，遗传学、发育生物学和神经科学的研究都基于根本不真实的遗传概念——这意味着我们对大脑的了解远比我们想象的要少。 威尔金斯承认：“我们得到了一堆新的东西，从根本上说，我们甚至不知道如何理解它们。” 我们不能再将自己视为父母的粗略结合体，而是视为在进化过程中由数千个母系和父系碎片精心制作而成的复杂谜题。 一旦我们确定了所有部分——这本身将是一个巨大的挑战——那么我们将需要破译它们是如何组合在一起的。 威尔金斯说：“这只是需要时间。”