抵抗病毒是医学中最棘手的问题之一。疫苗已获得重大成功，但仍然只能抵御一小部分已知病毒。它们的工作原理是“教导”我们的免疫系统识别特定病毒，以便在未来发现该入侵者时能够产生有效的免疫反应。另一种方法是使用抗病毒药物，它可以阻止病毒复制，如果迅速给药，可用于治疗当前的感染。然而，开发安全的抗病毒药物很困难，因为病毒会劫持宿主自身的细胞机制以进行复制，因此干预也可能损害宿主细胞。
疫苗和抗病毒药物方法都面临的一个问题是病毒病原体的巨大多样性。例如，至少一半普通感冒病例的病毒组——鼻病毒——至少有160种不同的类型。开发100多种疫苗来治愈一种疾病显然是不切实际的，而且无论如何，其他病毒也会引起感冒。更复杂的是，许多病毒会发生变异，使其对药物产生抗药性或能够克服免疫力。所有这些都是病毒学的一个重要目标是开发“广谱”抗病毒药物，使其能够同时有效对抗多种病毒的原因。
在九月份发表在《自然微生物学》杂志上的一项研究中，斯坦福大学的微生物学家简·卡雷特及其同事报告说，他们发现了一种人类基因，该基因产生一种蛋白质，这种蛋白质对包括鼻病毒在内的多种肠道病毒的功能至关重要。在人体细胞和小鼠中进行的实验表明，如果没有这种宿主蛋白，多种肠道病毒就无法复制。这项工作可能为有效对抗多种疾病（包括大多数普通感冒病例）的抗病毒药物铺平道路，并为病毒如何利用宿主自身的细胞物质提供了新的线索。威斯康星大学麦迪逊分校的病毒学家安·帕尔门伯格说，卡雷特和他的同事“在这里完成了一项杰作，找到了这个基因并对其进行了表征”，她为这项研究提供了一些建议和材料，但没有直接参与其中。“这是一项漂亮的工作。”
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肠道病毒还包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒（可引起心肌炎或心脏炎症）和EV-D68，这种病毒与急性弛缓性脊髓炎有关。为了寻找这些病毒之间的共性，研究人员使用了尖端的基因编辑技术，使在实验室培养皿中生长的人体细胞中的单个基因失活。首先，他们创建了一个细胞库，每个细胞都缺少一个不同的基因，涵盖整个人类基因组。然后，他们用两种肠道病毒感染这些细胞：EV-D68和一种称为RV-C15的“C型”鼻病毒。后者是一种相当新近发现的鼻病毒类型，会严重加剧哮喘症状，并增加受感染婴儿患上哮喘和慢性阻塞性肺病的风险。尽管EV-D68和RV-C15都是肠道病毒，但它们是相对较远的亲缘关系，主要利用不同的宿主细胞蛋白。然后，该团队研究了在感染后继续繁荣的细胞中缺少哪些基因，重点关注那些缺失会阻碍两种病毒的少数基因。除了产生已知肠道病毒所需的蛋白质的两个基因外，一个鲜为人知的基因脱颖而出：SETD3，它产生同名的蛋白质。
接下来，卡雷特和他的同事调查了肠道病毒通常在多大程度上依赖于SETD3蛋白。他们创建了缺乏SETD3的细胞，并用七种代表不同人类肠道病毒物种的病毒感染了这些细胞：每种鼻病毒（A、B和C型）中的一种、脊髓灰质炎病毒、两种柯萨奇病毒和EV-D68。这些病毒都无法在SETD3缺陷细胞中茁壮成长——与拥有该基因的对照细胞相比，它们的复制率降低了1000倍。“我们几乎检测不到在敲除细胞中复制的任何病毒，”卡雷特说，他指的是被改造为没有该基因的细胞。研究结果表明，靶向SETD3可能会产生广泛有效的治疗方法。“我们确实试图最大限度地提高我们筛选的肠道病毒的多样性，而[SETD3]对所有这些病毒都很重要；这非常引人注目，”卡雷特说。“如果存在不需要这种宿主因子的肠道病毒，我会感到惊讶。”这个过程是在一种广泛使用的癌细胞系中完成的，但该团队在肺入口处的一种细胞类型中重复了一些测试，也获得了同样令人印象深刻的结果。“对于呼吸道病毒，如鼻病毒和EV-D68，重要的是支气管上皮细胞，因为这些细胞是病毒实际复制的地方，”卡雷特说。
最后，卡雷特和他的团队对缺乏SETD3基因的小鼠进行了基因改造。“令我们非常惊讶的是，如果你制造出缺乏这种SETD3酶的小鼠，它们仍然可以存活并且显然很健康，”他说。他们确实发现了一个缺陷：这些小鼠分娩困难。在最近的一项研究中，同样在斯坦福大学，也是这项新研究的共同资深作者的生物学家奥尔·戈扎尼和他的同事发现，在一个称为甲基化的过程中，SETD3蛋白修饰了肌动蛋白，肌动蛋白是一种在细胞形状和分裂以及肌肉收缩中很重要的蛋白质。“似乎肌动蛋白甲基化对于分娩期间的平滑肌收缩很重要，”卡雷特说。他和他的同事给这些小鼠注射了两种肠道病毒——柯萨奇病毒和EV-A71，这两种病毒都会引起致命的神经系统疾病，包括瘫痪和脑部炎症。缺少SETD3的小鼠似乎对这两种病毒都具有免疫力。
研究人员接下来试图确定病毒为什么需要SETD3蛋白。他们排除了其正常功能（肌动蛋白修饰作用），这提高了人们的希望，即可以以不干扰该功能的方式靶向它。除此之外，他们只将其缩小到与复制有关的某些东西。病毒使用自身成分和从细胞中掠夺的部分来构建充当复印机的“复制复合体”。“病毒进入，但它无法开始复制自身，”卡雷特说。“它需要SETD3作为这个复印机的必要组成部分。”
有两种可能性：要么病毒以独特的方式使用SETD3，要么它们利用SETD3尚未知晓的功能。后一种可能性意味着靶向SETD3的药物可能会产生不可预见的副作用。“在我们知道是否可以开发出靶向这种蛋白质的抗病毒药物之前，还有很长的路要走；我们谈论的是多年的工作，”哥伦比亚大学的微生物学家文森特·拉卡尼洛说，他没有参与这项新研究。“仅仅因为你可以在小鼠身上去除它，并不意味着你可以在人身上去除它。” 唯一确定靶向SETD3的药物是否对人体有毒的方法是在小型人体试验中对其进行测试。“如果是这样，故事就结束了，”拉卡尼洛说。“这确实降低了我的热情。”
帕尔门伯格说，了解病毒使用SETD3的目的将在很大程度上决定这个新靶点是否能带来有效的治疗方法。它将回答诸如需要阻断多少SETD3才能阻止病毒复制，以及该量是否均匀地适用于许多肠道病毒等问题。这些信息将决定治疗方法的外观、交付方式以及是否可行。“我们根本不知道，因为我们不知道[病毒]最初为什么要结合该蛋白质，”帕尔门伯格说。
除了解决这些问题外，卡雷特的团队还计划通过筛选化学物质来寻找候选药物，这些化学物质要么阻止肠道病毒与SETD3相互作用，要么降解该蛋白质。“我们有靶点，但还没有药物，”他说。“我们现在专注于这部分。” 最终，他和他的同事们希望规避病毒产生耐药性的问题。传统的抗病毒药物靶向病毒蛋白，使其很容易被病毒挫败。“我们以稍微更谨慎的方式进行，您靶向宿主蛋白，因此病毒不能简单地突变掉药物结合位点，”卡雷特说。 这种方法被称为宿主导向治疗，因为治疗会改变宿主体内病毒需要发挥作用的东西。“它有可能成为广谱药物，并且产生抗病毒耐药性的可能性较小，”卡雷特说。“人们对这种方法抱有真正的热情。”