2019年2月4日，在被推进手术室之前，时年28岁的泰勒·哈贾尔拥抱了他的母亲，并打趣道：“这只是脑部手术而已。” 哈贾尔是佐治亚州约翰斯克里克的居民，他前往亚特兰大的埃默里大学，为自己的大脑安装一种装置，希望能重置大脑，以缓解抑郁症，这种疾病已经严重降低了他的生活质量，并且在过去十年中，不时威胁到他的生命。“有时我能做的最好的事情就是整天躺在床上，”他回忆起自己漫长的病程，“但老实说，这比我脑海中出现的任何其他事情都要好——那些事情是不可逆转的。”
哈贾尔并不害怕手术本身——只是害怕手术不会起作用。据他统计，超过20种药物对他都没有持久的帮助；电休克疗法、经颅磁刺激（TMS）或氯胺酮输注也都没有帮助。
但有理由保持乐观。自从2000年代初的首次试验以来，在埃默里大学等专家团队手中，深部脑刺激（DBS）已经为数十名患有难治性抑郁症的人带来了持久的缓解。这项技术对于抑郁症而言仍然是实验性的——它在两项大型随机对照临床试验中没有达到成功的门槛——它有效地使用植入式电极重启大脑，用电脉冲刺激大脑。
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尽管哈贾尔希望获得临床益处，但他的手术也旨在揭示一些新奇的事物：来自大脑的健康信号。他和另外九个人接受了一种设备，该设备不仅向大脑输送电力，还感知神经活动。分析该活动并将其与临床评级相关联，产生了一种生物标志物，该生物标志物表明一个人何时以持久的方式好转。
9月20日发表在《自然》杂志上的结果揭示了一种神经代码，它代表了大脑中已知的第一种抑郁症存在或消失的信号。“对我来说，研究抑郁症超过30年，这是最接近了解抑郁症根本上是‘什么’，以及我们如何思考大脑如何被修复的线索，”西奈山伊坎医学院的神经学家海伦·梅伯格说，她是该研究的共同资深作者。
新的生物标志物可以提高该技术的有效性，因为它告诉医生，一个人的症状何时需要调整刺激，何时不需要——如果进一步测试，它甚至可以作为抑郁症复发的预测指标。有了这样的指导，更多的医生可以胜任地照顾接受过DBS的人。“它可能对床边临床医生非常有用，并使治疗更具可扩展性、更有效，坦率地说，有助于医生不造成伤害，”佛罗里达大学的神经学家迈克尔·奥昆说，他没有参与这项研究。奥昆是DBS智库的联合创始人，这是一个年度论坛，专注于涉及该技术的尖端问题。美国有近三百万人患有难治性抑郁症，并且有望从一种获批的疗法中受益。
哥伦比亚大学欧文医学中心的神经外科医生戈登·巴尔图奇说，这项工作还可以促进侵入性较小的调节大脑活动的治疗方法的进步，例如TMS（涉及将线圈放在头皮上以产生磁场），他没有参与这项新研究。“神经调节可能潜在地帮助一群患有不仅使人丧失能力而且是致命的疾病的人” 每年在美国有数万人，巴尔图奇说。
如果说一个人的面部或声音的变化，或者在大脑表面检测到的脑电波，与内部信号相关联，那么可能会出现其他抑郁症的生物标志物。研究人员发现，面部表情的模式与大脑状态同步变化，这是一个有希望的迹象。“我们可能有许多方法可以从大脑中读取信息，无论是侵入性的还是非侵入性的，”佐治亚理工学院的神经工程师克里斯托弗·罗泽尔说，他识别出了健康信号，并且是这项新研究的共同资深作者。“它为人们寻找这类信号打开了闸门。”
扣带下回，也称为“布罗德曼25区”，深埋在大脑中，眼睛上方和后方。它是四条主要神经纤维束的关键交叉路口，因此是来自控制抑郁症中所有功能失调区域——情绪调节、睡眠、食欲、奖励、动机和记忆等——的大脑交通的交汇点。
二十年前，梅伯格正在绘制参与抑郁症的大脑回路，并注意到每次抗抑郁药起作用时，25区都会变得不那么活跃。因此，她决定看看刺激那里的大脑是否可以调节该区域的活动，并缓解最顽固的病例中的抑郁症，在这些病例中，其他治疗都失败了。在20年的过程中，她和她的团队发现这是可以的。例如，在2019年对28名接受DBS治疗的人进行的随访研究中，梅伯格和她的同事报告说，一半或更多的个体显著改善，约30%的人达到缓解，并在两到八年后保持健康。梅伯格的一位病人已经缓解了18年。“人们不会只是好转；他们会保持好转，”梅伯格说。随着新技术使个体大脑中25区的靶向性更好，反应率现在已攀升至约80%，梅伯格说。
尽管梅伯格知道这种治疗方法有效，至少在她的病人身上有效，但她不知道其原理。2013年，当时在埃默里大学的梅伯格听说了医疗设备公司美敦力公司制造的也可以从大脑记录的原型刺激器，她申请接收了10个。她与罗泽尔和他的同事合作，他们有能力理解传感器正在拾取的内容。
2015年，埃默里大学的神经外科医生植入了第一批新设备，方法是将一根电极穿入每个半球的25区，并将它们连接到一个起搏器。每个电极有四个触点，即与25区周围的大脑组织接触的地方。四年后，哈贾尔是该组中最后一个接受手术的成员。在手术室里，他被短暂地唤醒，他报告说，刺激大脑左侧的一个触点带来了一种新的情感轻松感——如果他没有被固定住，这种感觉将使他能够和他的父亲一起去射击场参加他们都喜欢的活动。
这是一个有希望的迹象。在六个月的过程中，该设备收集了哈贾尔大脑的数据，并拾取了一系列反映数千个神经元联合活动的脑电波。“就像一个交响乐团，你有一些高音乐器和一些低音乐器，我们可以提取这些大脑信号，并将它们分解成不同范围的频率，”罗泽尔说。
哈贾尔和研究中的其他人也每周进行临床评估，并被录像。在几个月内，大多数参与者感觉好转了一些。六个月后，10个人中有9个人的症状至少减轻了一半，7个人达到缓解。然而，只有6个人有可用的脑数据，6个人中有5个人表现出典型的改善模式。
罗泽尔和他的团队使用来自这五个人的数据，构建了人工智能软件，以比较参与者在研究开始时（生病时）的脑电波模式与结束时（好转时）的模式。研究人员发现，几个频段的协调变化可以区分患病的大脑和健康的大脑，准确率达到90%。“这是我们第一次真正能够获得康复的大脑读数，”罗泽尔说。
这种信号对于所有参与者都是相同的，但出现的时间不同：例如，在一个参与者中在八周时出现，在另一个参与者中在20周时出现。研究的主要精神病学家帕特里西奥·里瓦-波塞说，当医生看到它时，他们知道，无论患者目前的精神状态如何，他们都可以保持刺激不变。“除了我作为精神病医生的印象之外，还有一个客观的生物标志物可以告诉我，‘哦，是的，这位病人正在慢慢好转，’”里瓦-波塞说。它还可以为接受治疗的人提供保证，让他们知道自己走在正确的道路上。“我们有一个康复的终点线，”梅伯格说。
第六位有可用脑数据的参与者在治疗后表现出非典型的轨迹。她在手术后感觉好转，并保持健康四个月，但随后她复发了。事后科学家在她身上寻找健康信号。她在治疗开始时有这个信号，但在她复发前一个月消失了——因此它本可以作为警告信号。“如果我们拥有它，我们本可以提前一个月调高[她的刺激]。她可能就不会陷入困境，”梅伯格说。
研究人员还使用人工智能软件，发现了一个人的面部变化与大脑健康信号的出现平行。罗泽尔说，这些变化不足以成为临床上有用的生物标志物，因为这项研究规模太小，无法定义一种既对抑郁症具有特异性又对所有参与者都通用的模式。尽管如此，这一发现指向了一种更普遍的康复指标的可能性。“我们将建立的模型不仅适用于我这小群幸运的患者，而且可以推广到所有人，”梅伯格说。
脑部扫描也可能提供健康线索。对研究参与者手术前的大脑扫描显示，某些神经纤维束的受损程度与他们抑郁症的严重程度相关。然而，研究人员无法寻找治疗后这些束的变化，因为一旦植入物到位，参与者就无法放入脑部扫描仪中。
最新的DBS技术与脑成像兼容。梅伯格说，西奈山的一个团队现在已经在另一组10名参与者中植入了一些新设备，不仅将寻找健康生物标志物，还将寻找修复大脑回路的证据。
DBS获得抑郁症的正式批准需要随机对照临床试验。一项早期针对25区的此类试验在其赞助商圣犹达医疗（现在的雅培）在2013年中途停止试验时，未显示出优于假手术的益处。然而，一些人在停止点后有所改善，小型试验的累积结果和经验为希望留下了很大的空间，专家说。（另一项使用美敦力公司的DBS系统针对大脑不同部位的试验也取得了令人失望的结果。）
尽管有这些挫折，但该技术并未被放弃作为抑郁症的治疗方法。“这是一个数十亿美元的产业。人们将不断尝试，直到他们成功，”奥昆说。“他们越来越接近成功，并且随着他们看到这些群体改善他们的结果，数据也越来越好。”
雅培正准备卷土重来。2022年7月，美国食品和药物管理局授予该公司突破性设备认定，用于该公司DBS系统治疗难治性抑郁症，从而加快了其开发，如果一切顺利，最终将获得批准。该公司神经调节业务的全球临床和监管事务部门副总裁詹恩·王说，雅培目前正在与FDA合作制定临床试验计划。
在六个月的节点，哈贾尔进入缓解期。他开始和一段时间没见的朋友出去玩，并且能够承担一些临时工作。“我觉得我可以重返世界了，”他回忆道。然而，他仍然在焦虑中挣扎，2021年他的抑郁症开始复发。但是对刺激的调整让他恢复了。
哈贾尔现在从事兼职工作，并参加了几次演讲活动，在活动中，他与外科医生、科学家和医学院学生在会议上或通过Zoom分享了他的故事。他甚至正在为未来制定初步计划——包括追求他对机械制图的长期兴趣。也许最重要的是，他对生活有了新的看法。“我期待着早上醒来，”他说。