1964年11月一个晴朗的早晨，加拿大皇家海军的“斯科特角”号从新斯科舍省哈利法克斯启航，开始为期四个月的探险。由已故的斯坦利·斯科里纳（Stanley Skoryna）领导，这位富有进取心的麦吉尔大学教授率领着一支由38名科学家组成的团队前往复活节岛，这是一个从太平洋伸出的火山小点，位于智利以西2200英里处。当时计划在这个以神秘巨型头像雕塑而闻名的偏远岛屿上修建机场，该团队希望在现代文明大规模触及之前研究当地居民、植物和动物。
岛民们热情欢迎了斯科里纳的团队，他们带回了数百种动植物标本，以及所有949位居民的血液和唾液。但一个装有泥土的试管最终成为了最大的收获：它含有一种细菌，这种细菌产生一种具有惊人特性的防御性化学物质——延长多种物种寿命的能力。
多个研究团队现已证明，这种名为雷帕霉素的化学物质可以提高实验小鼠的最大寿命，使其超过未经处理的动物。有时，基于显示平均寿命增加的数据会提出可疑的抗衰老说法，这可以通过抗生素或其他减少过早死亡但与衰老无关的药物来实现。相比之下，最大寿命的增加（通常衡量为寿命最长的10%人口的平均寿命）是衰老减缓的标志。没有其他药物能令人信服地延长任何哺乳动物亲属的最大寿命——这是老年病学界期待已久的“突破音障”。因此，在小鼠身上取得的成功对于研究衰老以及如何减轻其影响的科学家来说，是一个颠覆性的改变。老年病学家非常希望找到一种简单的干预措施来延缓衰老，不仅仅是为了延长寿命，而是因为抑制衰老将是一种广泛的方式来延缓或减缓我们变老时出现的诸多问题，从白内障到癌症。
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多年来，老年病学家发现抗衰老化合物的希望一直像坐过山车一样。随着延长动物最大寿命的基因突变的发现，以及对热量限制如何在许多物种中产生相同效果的新见解，乐观情绪有所上升。然而，尽管这些进展前景广阔，但并没有发现任何可以延长哺乳动物寿命极限的药物。尽管热量限制（包括营养充足的近乎饥饿的饮食）可以做到这一点，并且可以延缓小鼠的癌症、神经退行性疾病、糖尿病和其他与年龄相关的疾病，但对于大多数凡人来说，严格的节食并不是延缓衰老的可行选择。
2006年，白藜芦醇（红酒中的著名成分，可在小鼠身上复制热量限制的一些效果）似乎有可能突破这一障碍，因为它被证明可以阻止高脂肪饮食对啮齿动物寿命的缩短影响。但这种被认为作用于称为Sirtuins酶的物质，后来未能延长正常饮食小鼠的最大寿命。当2009年中期宣布雷帕霉素的结果时，令人失望的景象突然再次变得光明。三个实验室联合报告称，雷帕霉素（当时已知可抑制细胞生长）在国家衰老研究所赞助的三个平行实验中，将小鼠的最大寿命延长了约12%。更令老年病学家惊讶的是，该药物将老年小鼠的平均存活率提高了三分之一，而这些小鼠被认为因衰老而受损，无法做出反应。
雷帕霉素在哺乳动物身上打破寿命障碍，引起了人们对一个十亿年历史机制的关注，该机制似乎调节着小鼠和其他动物的衰老，并且很可能在人类身上也发挥着相同的作用。其主要动力是一种称为TOR（雷帕霉素靶蛋白）的蛋白质以及作为该蛋白质蓝图的基因。TOR现在是老年病学和应用医学领域密切关注的主题，因为越来越多的动物和人体研究表明，抑制细胞中哺乳动物版本（mTOR）的活性可以降低主要年龄相关疾病的风险，包括癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌退化、2型糖尿病、骨质疏松症和黄斑变性。潜在益处的多样性意味着，如果能够找到安全可靠地靶向mTOR的药物，它们可能被用于延缓人类的衰老过程，正如雷帕霉素在小鼠和其他物种中所做的那样——这对于预防医学具有深远的影响。（不幸的是，雷帕霉素本身具有副作用，这可能会排除对其是否能延缓人类衰老的测试。）
对于作用于其他分子（特别是Sirtuins）的药物也做出了类似的预测。那么mTOR有什么不同呢？药物通过作用于该分子令人信服地延长了哺乳动物的最大寿命这一发现意味着mTOR是哺乳动物衰老的中心，研究人员现在比以往任何时候都更接近找到减缓衰老过程的方法。“今天，[TOR] 看起来确实是最重要的，而且可能在未来十年内也是如此，”缅因州巴尔港杰克逊实验室的老年病学家凯文·弗鲁基（Kevin Flurkey）说，他也是小鼠雷帕霉素研究的合著者。
TOR 的故事
导致发现TOR对衰老影响的研究始于斯科里纳探险队将土壤样本移交给当时位于蒙特利尔的艾尔斯特实验室。自20世纪40年代以来，制药研究人员一直在从一撮泥土中寻找抗生素，因此艾尔斯特的研究人员筛选了这些样本以寻找抗菌剂。
1972年，他们筛选出一种真菌抑制剂，并将其命名为雷帕霉素，因为复活节岛在当地也被称为拉帕努伊岛。艾尔斯特最初希望用它来治疗酵母菌感染。但是，随后，科学家们在细胞培养研究和动物免疫系统中探索其特性时发现，它可以阻碍免疫细胞的增殖，从而促使其转而用于预防移植器官的免疫排斥。1999年，雷帕霉素获得了美国食品和药物管理局的批准，用于接受肾移植的患者。20世纪80年代，研究人员还了解到，该药物可以抑制肿瘤生长，自2007年以来，其两种衍生物——辉瑞的坦西莫司和诺华的依维莫司——已被批准用于治疗各种癌症。
生物学家发现雷帕霉素能够抑制酵母菌和人体细胞的增殖，这非常有趣——这表明该化合物抑制了一种在酵母菌和人类之间数十亿年进化过程中保守的生长调节基因的作用。（细胞在准备分裂和增殖时会生长，体积扩大。）1991年，迈克尔·N·霍尔（Michael N. Hall）及其在瑞士巴塞尔大学的同事通过发现雷帕霉素抑制了两个生长控制酵母菌基因（他们将其命名为TOR1和TOR2）的作用，从而确定了古老的靶点。三年后，包括哈佛大学的斯图尔特·施赖伯（Stuart Schreiber）和现任马萨诸塞州剑桥市怀特海生物医学研究所的大卫·萨巴蒂尼（David Sabatini）在内的多位研究人员独立分离出了哺乳动物的TOR基因。现在已知许多其他物种，包括蠕虫、昆虫和植物，都拥有控制细胞生长的TOR基因。
在整个20世纪90年代，研究人员更多地了解了该基因在细胞和整个身体中的作用——其中许多作用最终证明与衰老有关。他们发现，值得注意的是，该基因编码一种酶或催化蛋白，它在细胞质中与其他几种蛋白质结合形成一种复合物，称为TORC1，该复合物负责监督细胞中一系列与生长相关的活动。雷帕霉素主要影响TORC1。另一种不太为人所知的复合物TORC2也包含TOR酶。
研究小组进一步证明，TOR是一种营养传感器。当食物充足时，其活性升高，促使细胞增加蛋白质的总体产量并分裂。当食物稀缺时，TOR会沉静下来，蛋白质总制造和细胞分裂的随之减少会节省资源。与此同时，一种称为自噬的过程会增强：细胞分解缺陷成分，如形状异常的蛋白质和功能失调的线粒体（细胞的能量站），产生可用作燃料或建筑材料的副产品；新生小鼠在开始哺乳之前依靠自噬来供应能量。当食物返回时，TOR和自噬之间的跷跷板关系再次摆动：TOR活性升高，自噬减慢。
研究人员还发现，动物体内由TOR和胰岛素主导的信号通路是相互交织的；信号通路是控制细胞活动的一系列分子相互作用。胰岛素是餐后由胰腺释放的激素，用于向肌肉和其他细胞发出信号，从血液中吸收葡萄糖以获取能量。但这并不是胰岛素的全部作用。它是一种生长因子；它和相关的蛋白质都有助于加速TOR通路，这种行为有助于诱导全身细胞生长和增殖以响应营养摄入。在另一个对健康重要的特征中，TOR和胰岛素通路之间的连接包括一个负反馈回路：刺激TOR会降低细胞对胰岛素信号的敏感性。因此，长期暴饮暴食会过度激活TOR，并使细胞对胰岛素越来越不敏感；这种胰岛素“抵抗”反过来会导致高血糖水平和糖尿病，也可能导致其他与年龄相关的疾病，如心脏问题。
TOR还会对营养短缺以外的细胞应激做出反应，包括低氧水平和DNA损伤。一般来说，当细胞感知到生存威胁时，TOR活性会降低。蛋白质生产和细胞增殖的随之减缓释放了资源，以便细胞可以将这些资源用于DNA修复和其他防御措施。果蝇研究表明，当蛋白质合成在这种红色警报模式下被广泛削减时，蛋白质制造也会发生转变，从而导致关键线粒体成分的选择性生产，这可能有助于细胞恢复其能量系统。毫无疑问，这种多方面的“应激反应”的进化是为了帮助细胞应对恶劣条件，但它也可能无意中使它们免受时间的摧残。
寻找衰老联系
关于TOR影响衰老的观点可以追溯到20世纪90年代中期的发现，这些发现表明，营养匮乏的细胞通过降低TOR活性来限制生长。老年病学家以前见过类似的情况：1935年，康奈尔大学营养学家克莱夫·麦凯（Clive McCay）表明，让幼鼠进行近乎饥饿的饮食会使它们生长缓慢且异常长寿。此后，热量限制已被证明可以延长从酵母菌到蜘蛛再到狗等物种的最大寿命；初步证据表明，它在猴子身上也起作用。在生命早期将正常热量摄入量减少约三分之一通常会将最大寿命提高30%至40%，显然是通过延缓衰老引起的衰退来实现的；长期热量限制研究中的老年恒河猴的年龄异常健康和年轻。
这种方法并非总是奏效——在某些品系的实验小鼠中，它实际上会缩短寿命——但越来越多的证据表明，热量限制可以像在猴子身上一样促进人类的健康衰老。因此，识别出能够唤起热量限制效果而不会引起饥饿感的化合物是研究衰老的科学家的圣杯。
到2000年代初期，研究人员对TOR的功能已经有了足够的了解，从而怀疑抑制其在细胞中的影响可能会模仿热量限制。2003年，匈牙利研究员蒂博尔·韦莱（Tibor Vellai）在瑞士弗里堡大学访问时，领导了一项线虫研究，该研究首次提供了抑制TOR可能对抗衰老的证据：通过基因抑制线虫中的TOR合成，他和他的同事将线虫的平均寿命延长了一倍以上。一年后，加州理工学院的一项研究（由潘卡杰·卡帕希（Pankaj Kapahi）领导，他现在在加利福尼亚州诺瓦托市的巴克衰老研究所）证明，抑制果蝇的TOR活性也延长了它们的平均寿命，并保护它们免受丰富饮食的后果，就像热量限制一样。2005年，当时在华盛顿大学的布赖恩·肯尼迪（Brian Kennedy）及其同事强调了TOR与衰老之间的联系，他们表明，在酵母菌细胞中禁用各种TOR通路基因可以延长寿命。
这些研究以及其他关于TOR的研究尤其引人入胜，因为它们表明，TOR的抑制不仅模仿了热量限制，还模仿了已知延长寿命的突变基因。第一批此类“长寿基因”大约在十年前在线虫中被发现，突变使它们的平均寿命和最大寿命都增加了一倍，后来证明这些突变中断了它们物种的胰岛素信号传导。先前被认为极其复杂的衰老可以通过改变单个基因而显着减缓的发现，帮助使老年病学成为热门话题；除其他外，它表明人类衰老可能会被药物延缓。在20世纪90年代末和21世纪初，各种小鼠长寿基因被发现，这些基因阻断了生长信号，包括由胰岛素和一种密切相关的激素（称为胰岛素样生长因子1）传递到细胞中的信号，这进一步加强了这一观点。2003年，一只具有这种突变的小鼠创造了其物种的寿命记录：接近五年。实验小鼠的寿命通常不到30个月。
你可能会认为，TOR、热量限制和长寿基因之间的联系会激发一场测试雷帕霉素在哺乳动物身上延长寿命效果的热潮。然而，哺乳动物衰老专家在2000年代后期之前“并没有真正认真对待TOR”，德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校巴尔肖普长寿与衰老研究所的老年病学家史蒂文·奥斯塔德（Steven Austad）说。原因是雷帕霉素被称为免疫抑制剂；因此，人们普遍认为长期给药对哺乳动物有毒。尽管如此，奥斯塔德在巴尔肖普研究所一位具有独立思想的同事泽尔顿·戴夫·夏普（Zelton Dave Sharp）在研究了TOR文献后得出了相反的结论。2004年，他发起了一项关于慢性服用雷帕霉素的小鼠寿命的重大研究。
这项研究由国家衰老研究所资助，起初似乎进展不顺利——在小鼠食物中配制药物的困难将给药的开始时间推迟到研究的啮齿动物20个月大时，这相当于人类的60岁。奥斯塔德说，在那个时候，“没有人——我的意思是真的没有人——真正期望它会起作用。”事实上，即使是热量限制也不能可靠地延长如此年老的动物的寿命。但在2009年，共同进行这项研究的三个老年病学实验室——巴尔肖普研究所的兰迪·斯特朗（Randy Strong）实验室、杰克逊实验室的大卫·E·哈里森（David E. Harrison）实验室和密歇根大学安娜堡分校的理查德·A·米勒（Richard A. Miller）实验室——通过报告该药物使老年雄性啮齿动物的预期寿命惊人地提高了28%，雌性啮齿动物提高了38%（与对照组动物相比），创造了历史。雌性的最大寿命提高了14%，雄性提高了9%。
在小鼠身上取得的鼓舞人心的结果之后，很快又出现了其他结果，突出了TOR在衰老中的重要性。伦敦大学学院的研究人员报告称，禁用一种名为S6K1的基因（该基因产生一种介导mTOR控制蛋白质制造的酶）使雌性小鼠对与年龄相关的疾病具有抵抗力，并延长了它们的最大寿命。（奇怪的是，雄性几乎没有表现出任何益处。）首先在小鼠身上测试雷帕霉素的美国三个实验室报告称，在9个月大的啮齿动物中开始给药，其寿命延长幅度与在20个月大时开始给药大致相同——这表明雷帕霉素主要在中年后才产生益处，可能是因为这正是它所对抗的衰退主要发生的时间。
抑制TOR可以延长跨物种寿命这一事实现在像衰老周围分子迷雾中的灯塔一样突出。然而，这种突出地位并不意味着其他与衰老相关的通路对于长寿并不重要。事实上，老年病学家越来越将热量限制影响的通路描绘成一个复杂的多方面网络的一部分，该网络可以通过多种方式进行调整以促进健康衰老。该网络的组成部分包括胰岛素相关酶和称为FoxOs的蛋白质，它们激活细胞中的应激反应。大量证据还表明，Sirtuins有助于诱导热量限制在哺乳动物中的益处，并且在某些情况下可能参与TOR抑制。然而，在目前，TOR似乎是该网络中央处理单元最接近的事物，它整合各种输入来控制衰老速度，至少在各种动物物种中是这样，也许在人类中也是如此。
一个谜团的解开
为了更好地理解TOR抑制和热量限制如何在如此多的物种中延长寿命，研究人员遇到了一个长期存在的谜团：为什么会进化出任何延缓衰老的机制？
这个问题让进化生物学家挠头，因为自然选择的作用是促进成功繁殖，而不是让生物体在生命游戏中进入加时赛，即在它们的物种成员通常被捕食者、感染、事故等消灭的年龄段保持活力。由于这种“外在”的生存风险，进化有效地使生物体能够活到足以繁殖，然后环境才会消灭它们；然后，随着它们持续生存的几率下降，它们就像废弃的房屋一样退化。然而，热量限制延缓了广泛不同物种的晚年衰退，这意味着它唤起了一种古老的、保守的机制，这种机制在某些情况下受到自然选择的影响，以减缓衰老。
一种经常被引用的对该谜题的解决方案认为，热量限制利用了一种进化的饥饿反应，这种反应在食物匮乏时期会抑制生物体的衰老，以便它们能够持续足够长的时间，以便在条件改善时进行繁殖。持怀疑态度的人，如巴尔肖普研究所的奥斯塔德反驳说，没有证据表明低热量饮食会使野生动物活得更长；据观察，热量限制仅在受娇惯的实验动物身上延长了寿命。已经很瘦的野生动物因饥饿而虚弱，可能几乎没有机会存活足够长的时间来受益于并传递减缓衰老的基因，从而产生进化的饥饿反应。
一些老年病学家认为，对这个难题的另一种解决方案更有意义：热量限制延长寿命是为与衰老无关的目的而进化的反应的副作用。例如，奥斯塔德推测，在食物匮乏时期，动物会在野外扩展并吃不熟悉的东西，使自己暴露于常规食物中不存在的有毒物质。这种“艰苦觅食”可能选择了一种倾向，即随着饥饿的来临而增强对毒物的内在防御能力，激活伴随而来的细胞应激反应和修复过程，从而无意中减缓衰老。
几年前，纽约州布法罗市罗斯威尔帕克癌症研究所的癌症研究员米哈伊尔·V·布拉戈斯克隆尼（Mikhail V. Blagosklonny）抓住有关TOR的发现，提出了另一种理论，该理论将热量限制的魔力解释为一种意外。布拉戈斯克隆尼是一位俄罗斯人，他的工作广泛涉及癌症研究和细胞生物学，他受到一个非正统观点的启发：生长能力（这似乎是青春的本质）会在晚年将我们推向坟墓。他认为，热量限制通过干扰生长通路（其中TOR最为重要）的不利晚期影响来延长寿命。
布拉戈斯克隆尼的理论认为，TOR对于发育和繁殖至关重要，但在成熟后成为衰老的引擎。由于其促生长信号，它助长了动脉中平滑肌细胞的增殖（动脉粥样硬化的关键步骤）、脂肪的积累（这有助于刺激全身炎症）、胰岛素抵抗的发展、分解骨骼的称为破骨细胞的细胞的增殖以及肿瘤的生长。此外，通过减少自噬，TOR有利于易于聚集的蛋白质和功能失调的线粒体的积累，线粒体会释放破坏DNA的自由基并损害细胞的能量代谢。它还有助于降解抗性蛋白质在神经元中的积累，这一过程在阿尔茨海默病和其他形式的神经退行性疾病中发挥作用。布拉戈斯克隆尼已经表明，在晚年，TOR的信号还可以帮助触发细胞衰老，这是一种活死人状态，会损害附近的细胞并削弱组织的再生能力。
布拉戈斯克隆尼认为，所有这些都表明，进化并没有构建一种旨在减缓衰老的机制。相反，雷帕霉素、热量限制和阻断促生长激素的基因突变的延长寿命效果仅仅是自然的意外——这些意外恰好干扰了他所谓的衰老的“扭曲生长”，使其比平常发生得更慢。实际上，TOR通路的行为非常像一个衰老程序，即使它最初是为了帮助早期发育而构建的。
尽管布拉戈斯克隆尼的理论是新颖的，但其关键灵感之一是已故进化生物学家乔治·威廉姆斯（George Williams）在1957年提出的一个备受推崇的假设。他推测，衰老是由双面基因引起的，这些基因在生命早期是有益的，但在后期是有害的。这种“拮抗性多效性基因”受到进化的青睐，因为正如威廉姆斯所说，每当出现利益冲突时，自然选择“偏爱年轻人而不是老年人”。布拉戈斯克隆尼认为TOR是这种基因的典型例子。
像许多新颖的理论一样，布拉戈斯克隆尼的理论也存在争议。一些科学家认为它过于重视TOR，而另一些科学家则认为TOR的某些方面（与促进生长不同）才是关键——例如，有些人认为TOR对自噬的抑制（自噬可以更新细胞成分）是其对衰老的主要影响。尽管如此，一些TOR专家认为该理论是合理的，巴塞尔大学的霍尔赞扬布拉戈斯克隆尼“将其他人甚至看不到的点联系起来”——并补充说“我倾向于认为他是对的。”
TOR 与医学的未来
如果TOR是衰老的关键驱动因素，那么有哪些方法可以消除其危害呢？雷帕霉素的副作用可能会使其无法成为人类的候选抗衰老药物，因为除其他外，它可能会增加血液胆固醇、引起贫血并干扰伤口愈合。
另一种药物二甲双胍可能是一种替代方案，尽管需要进行大量测试才能评估这一想法。二甲双胍是应用最广泛的糖尿病治疗药物——数百万人已经安全地长期服用它来降低血糖。其作用机制尚不清楚，但已知它可以抑制TOR通路并激活另一种与衰老相关的酶，称为AMPK，AMPK也受到热量限制的刺激，并促进细胞中的应激反应。二甲双胍还被证明可以模拟热量限制对小鼠基因活动水平的影响，并且一些证据表明它可能会增加啮齿动物的最大寿命。我们距离知道二甲双胍是否可以模仿人类的热量限制还有数年时间，尽管目前正在进行严格的测试，以检验其延长小鼠寿命的能力。
将人类寿命的延长幅度与雷帕霉素增强小鼠寿命的幅度成比例地提高，平均而言，可能会使人类寿命增加5到10年。这将是巨大的。事实上，过去一个世纪，发达国家的预期寿命已经大幅提高，以至于在衰老方面，我们就像奥运运动员一样，试图挤出越来越小的增量收益——美国的平均寿命在20世纪提高了50%以上；过去十年，它的增幅不到2%。
因为我们已经将早年死亡率降低到尽可能低的水平，所以要在现阶段大幅提高预期寿命，就需要推迟衰老疾病的发生。老年医学爆炸式增长的成本表明这是一个非常艰巨的任务。但是，减缓衰老的药物可以经济实惠地管理它。实际上，它们将充当预防性药物，可以推迟或延缓我们晚年疾病的发生——痴呆症、骨质疏松症、白内障、癌症、肌肉质量和力量的丧失、耳聋，甚至皱纹——正如降低血压和胆固醇的药物现在有助于推迟中年心脏病发作一样。它们将为我们争取高质量的时间，延长我们在变得虚弱和死亡之前的活力期。
开发此类药物并非易事。一个障碍是缺乏可靠的方法来衡量人类衰老的速度；一个好的衡量标准将使研究人员能够在无需进行时间过长的试验的情况下测试疗效。然而，寻找安全的抗衰老药物是值得努力的，即使只是为了促进健康衰老而与延长寿命无关。谁会想到，将近五十年前舀起的一小瓶泥土会成为如此肥沃的研究土壤，从而带来更多年的高质量生活呢？