抗生素可以拯救生命，但并非万无一失。即使微生物没有获得逃避药物的基因突变——抗生素耐药性的标志——药物也并不总是能清除感染。一项新的研究发现了一个令人惊讶的原因：在感染部位，抗生素会改变人体产生的天然化学物质混合物，从而保护感染细菌。它们还会阻碍宿主免疫细胞抵抗入侵者的能力。
这些发现于周四发表在Cell Host & Microbe杂志上，可能有助于科学家“构建更有效的治疗方法”，麻省理工学院生物工程师、该论文的资深作者詹姆斯·柯林斯说。他表示，未来有可能将抗生素与其他物质一起给药，这些物质可以减轻这些变化或产生相反的效果，从而使药物更有效。
柯林斯和他在麻省理工学院博德研究所、哈佛大学和加州大学圣地亚哥分校的同事用大肠杆菌感染小鼠，并给其中一些小鼠使用了抗生素。然后，科学家们从小鼠身上提取组织样本，并分析了某些身体化学物质（称为代谢物）的水平，细菌可以利用这些代谢物生长和繁殖。在感染部位，与未使用药物的小鼠相比，服用抗生素的小鼠体内的某些代谢物水平更高。这些水平也高于科学家在健康小鼠体内检测到的水平。
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为了查看代谢物是否改变了抗生素的有效性，柯林斯和他的同事将这些分离的化学物质添加到实验室培养皿中生长的大肠杆菌中。他们发现，当存在某些化学物质时，他们需要添加更高浓度的药物才能杀死细菌。换句话说，在受感染的、接受抗生素治疗的动物体内增加的化学物质，具有讽刺意味的是，使细菌对药物的敏感性降低。
这些化学变化不是由细菌细胞引起的，而是由动物自身的细胞引起的。研究人员在给所谓的“无菌”小鼠（没有细菌）服用抗生素后了解到这一点，并且看到了相同的化学变化。“这真的很令人惊讶，”安大略省麦克马斯特大学加拿大微生物化学生物学研究主席埃里克·布朗说，他没有参与这项研究。“抗生素应该是指向细菌而不是感染者的‘魔术子弹’。嗯，这项工作表明，在宿主方面，发生的事情比我们可能认为的要多。”
目前尚不清楚这些变化会在多大程度上降低受感染人群的抗生素疗效。“我们怀疑这种影响的强度将真正取决于感染类型和所用抗生素的类型，”该论文的共同作者之一、麻省理工学院的博士后生物工程师杰森·杨说。他说，有些药物，如链霉素，对局部化学变化非常敏感，因此这些影响可能会显着损害药物的疗效，但还需要进行更多研究。
柯林斯也不确定这些化学物质是如何产生这些影响的。但他指出，某些化合物会减缓细菌代谢的某些方面，从而降低抗生素的致命性。大多数抗生素在加速细菌代谢的同时，也会破坏代谢过程的稳定性，导致有毒分子在细菌内部积聚，从而帮助杀死细菌。由于这个过程被减弱，细菌更容易存活。
杨说，宿主细胞不太可能产生这些代谢物作为定向反应的一部分。“我们不认为这是一种程序化的生化反应，即当宿主细胞看到感染并看到抗生素时，就会产生这种反应，”他说。相反，很可能是“这些抗生素在细菌存在下的非特异性副作用正在引起我们不知道的其他生理变化。而这些代谢物可能是作为某种副产品释放出来的。”
抗生素似乎还会干扰宿主免疫细胞的抗感染活动。当柯林斯和他的团队将抗生素添加到小鼠免疫细胞（称为巨噬细胞）中时，细胞消耗的氧气减少，而氧气是细菌杀灭活动所必需的。然后，他们将用抗生素处理过的巨噬细胞暴露于大肠杆菌中。他们发现，与未用抗生素处理过的巨噬细胞相比，用药物处理过的巨噬细胞吞噬和破坏的细菌更少。
杨强调，这些发现并不意味着抗生素毫无用处。“抗生素效果非常好，”他说。“对于绝大多数感染，[当]我们在局部使用抗生素时，它会清除感染。”但这些发现确实表明，感染是复杂的环境，抗生素的影响不仅仅是细菌细胞，而且往往以意想不到的方式。“这是我希望我们能够传达的真正重要的概念之一——它很复杂，而且复杂的部分确实很重要，”他说。