编者注（2023 年 7 月 7 日）：《大众科学》于 1 月份发布了对西奈山伊坎医学院神经学家 Samuel Gandy 的采访，当时美国食品和药物管理局 (FDA) 加速批准了新药 lecanemab。本文已更新，纳入了 FDA 于周四授予该药物传统批准的信息。
在食品和药物管理局首次授予 lecanemab “加速批准” 认可之前，从未发现任何临床试验中具有一致统计证据的药物可以减缓阿尔茨海默病病程。Lecanemab 清除了大脑中作为药物开发主要目标的有毒淀粉样蛋白。在审查了另一项临床试验的结果后，FDA 采取了下一步重要措施，于 7 月 6 日授予 lecanemab 治疗早期阿尔茨海默病的传统批准。反过来，医疗保险现在将覆盖该药物 26,500 美元的大部分费用。
新的批准也引起了人们对某些人罕见但严重的副作用的关注：lecanemab 将发给患者，并附带关于可能发生“严重和危及生命的脑水肿，可能与癫痫发作和其他严重神经系统症状相关”的必要黑框警告，FDA 在其公告中表示。
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该药物以 Leqembi 为名销售，由 卫材 和 渤健 公司销售，绝不是阿尔茨海默病的治愈方法。其有时严重的副作用、适度的益处和高昂的价格足以让一些患者和医生都感到犹豫。但 FDA 的传统批准标志着多年来见证了无数失败的领域的一个里程碑。
早期阿尔茨海默病或 轻度认知障碍 患者很快就会发现，lecanemab 不是一种镇静、兴奋或减轻疼痛的神经系统药物。它不会让每隔一周接受输液的人感觉更聪明。他们的记忆力不会突然提高。该药物只会稍微减缓阿尔茨海默病无情的进展。
患者的期望也需要在另一方面进行调整。Lecanemab 通过去除某种形式的淀粉样蛋白发挥作用，但去除淀粉样蛋白本身可能不足以阻止阿尔茨海默病，从而维持完整的认知能力。除了 lecanemab 之外，患者可能还需要服用仍在开发中的药物，以抑制炎症或去除其他异常蛋白质。
Samuel Gandy 是西奈山伊坎医学院的一位著名的阿尔茨海默病医生和研究员，他对 lecanemab 独特的分子靶点有深入的了解：他与他的同事 Michelle Ehrlich（也是西奈山伊坎医学院的医生和研究员）一起制作转基因小鼠，以更多地了解与阿尔茨海默病相关的蛋白质，这项基础研究可能会告诉我们一些关于该药物如何起作用的信息。
1 月份，《大众科学》与 Gandy 谈到了服用 lecanemab 的患者在医生诊所可能会遇到什么，以及未来需要进行哪些研究才能使阿尔茨海默病成为一种可控制的疾病。
[以下是采访的编辑稿。]
作为一名研究人员和临床医生，您将如何向您的患者描述 lecanemab 药物试验的结果？
试验表明，在 18 个月的时间里，接受该药物治疗的患者的病情恶化速度比接受安慰剂的患者慢，在本例中，安慰剂是假输液而不是糖丸。在五个不同的预先设定的终点（试验目标）上，病情恶化速度的减缓在统计学上具有显著意义。这并不能保证这种变化在患者的日常生活中会变得明显。为了管理期望，我提醒患者，好处是减缓病情恶化，患者和家属不应期望看到改善。我接着说，正因为如此，患者和家属都不太可能注意到该药物的任何效果。
有什么副作用吗？
在一项临床研究中，约 15% 的患者出现了一些脑肿胀。还有一些患者携带一种称为 APOE4 的阿尔茨海默病遗传风险因素，他们对该药物的反应往往较差，并且也更容易产生副作用。
脑肿胀通常（但并非总是）可以在出现任何症状之前通过脑部扫描检测到。在一些患者中，这种肿胀也可能包括少量出血，通常不会引起任何问题。令人担忧的是，有三名接受 lecanemab 治疗的患者出现严重脑出血并死亡。至少其中两名患者正在服用某种形式的血液稀释剂，即使没有 lecanemab，血液稀释剂也可能导致出血。当我对患者进行 lecanemab 评估时，我会提及这些副作用，但我明确表示，我们无法确定 lecanemab 在出血中起到了什么作用。可以肯定的是，这是模棱两可的信息，但这就是今天的状况。
脑肿胀和出血会限制能够接受该药物的患者群体吗？
是的，我的估计是，大约 20% 的 MCI（轻度认知障碍）患者人群可能符合该药物的资格。有中风史或正在服用血液稀释剂的患者将被警告，他们发生副作用的机会高于那些没有中风史且未服用血液稀释剂的人。
这种药物有什么作用？
这种药物的独特之处在于，它不仅针对作为阿尔茨海默病标志的淀粉样蛋白斑块，还针对漂浮在脑细胞内外的大块淀粉样蛋白（称为寡聚物）以及兼具寡聚物和斑块特性的原纤维。我们认为，一些寡聚物可能在斑块内部或周围形成。由于寡聚物在淀粉样蛋白脑部扫描中是不可见的，我们尚不能确定何时已将其清除。这一点很重要，因为寡聚物对脑细胞的毒性甚至比斑块更大。
长期以来，关于阿尔茨海默病药物失败的报道层出不穷。这种药物批准的重要性是什么？
这是第一种针对淀粉样蛋白且对患者具有统计学意义益处的药物。这为淀粉样蛋白是故事的一部分提供了强有力的证据，但也很明显，淀粉样蛋白并不是故事的全部。还有其他因素导致阿尔茨海默病患者的病情恶化，包括炎症和另一种蛋白质（称为 tau 蛋白）的缠结聚集物，这些聚集物在细胞内部积聚。许多专家认为，为了产生更强大的效果，需要使用多种药物的组合。所谓“更强大”，我的意思是“完全阻止病情恶化”。这一点值得注意，因为我们现在能够在没有任何症状的情况下检测到阿尔茨海默病病理学的存在。如果我们能够阻止该人群中病理学的进展，我们可能会阻止病情恶化从一开始就发生。但我们尚未达到那个阶段。
鉴于您所说的药物的有限的直接影响和副作用，您认为它会在治疗您的患者方面产生多大影响？
研究结果表明，随着时间的推移，服用安慰剂的人和服用 lecanemab 的人之间疾病进展的差异会越来越大。一个人服用该药物的时间越长，益处可能会越大。这不一定是因为该药物的效果更好，而可能是因为许多未接受治疗的患者继续恶化，因此药物和安慰剂之间的差异更大。
近年来，由于许多与淀粉样蛋白作为阿尔茨海默病关键因素相关的药物试验令人失望，怀疑情绪日益增长。那么，这项试验的意义是什么？
lecanemab 试验确实表明淀粉样蛋白分子与疾病的进展或发生有关。我认为该领域的争议是可以理解的，因为阿尔茨海默病涉及如此多的分子和细胞。即使是只研究淀粉样蛋白的研究人员也认识到，淀粉样蛋白并不是故事的全部。lecanemab对认知能力下降的影响程度相当小，但我认为，将抗淀粉样蛋白疗法与其他方法相结合可能会产生更强大的效果。我之前提到过，我们可能希望在没有任何症状之前就开始进行一些干预。如果这种方法被证明有效，那将是非常“强大”的。
由于最近靶向斑块的药物的失败，lecanemab 是否可能成为未来药物应该靶向寡聚物的试验？
这项试验表明，最好同时靶向寡聚物和斑块。但继续尝试开发一种血液测试、脊髓液测试或脑部扫描来测量寡聚物也是值得的，寡聚物目前在活体患者中是无法检测到的。
您之前提到需要药物组合。其中可能包含什么？
我认为，前两种成分将是像 lecanemab 这样的抗淀粉样蛋白药物和某种靶向小胶质细胞（大脑的炎症细胞）的抗炎分子。随着淀粉样蛋白开始积聚，这种积聚会触发这些小胶质细胞（大脑中的垃圾清除细胞）的激活。这既有好处也有坏处。小胶质细胞试图摄取淀粉样蛋白并清除它，但一旦它们被激活，数十种小胶质细胞分子就会引起炎症，从而损害神经细胞和突触，并真正加剧问题。许多人知道炎症是关节炎疼痛的原因，但炎症也有助于阿尔茨海默病中的脑损伤。
tau 蛋白及其产生的缠结会是另一个靶点吗？
我认为，一旦我们看到抗淀粉样蛋白-抗炎组合的效果如何，我们就会知道是否需要靶向也影响神经元功能的缠结。迄今为止测试过的抗缠结抗体看起来并不十分有希望。
您认为患者需要多久才能看到这些组合疗法？
针对小胶质细胞中炎症调节剂的最初临床试验才刚刚开始。它们都没有给出任何结果，因此真的无法预测。我们不知道我们想要瞄准炎症过程中的哪个靶点。我们不知道我们是想调高还是调低它，也不知道我们想要治疗疾病的哪个阶段。大约有 100 个基因与阿尔茨海默病有关，其中许多基因在小胶质细胞内部的水平最高。
您认为 lecanemab 本身可以进一步优化吗？
有证据表明，没有阿尔茨海默病症状的人的脊髓液或血液中存在可检测到的化学变化，这预示着阿尔茨海默病病理学已经开始。可能可以用像 lecanemab 或其他药物来治疗这些人，并让他们永远不会出现任何症状。正如我之前所说，这就是我们的目标；这不是我们现在的状态。
您认为针对晚期阿尔茨海默病患者的有效药物是可能的吗？
问题在于，晚期痴呆症患者已经失去了太多的神经元和突触，我们无法开始重建它们。有一些药物可以刺激新神经元的诞生。但新神经元必须在大脑的正确位置诞生，并与其他特定的神经元对话才能有效。有一些实验性药物，我们的实验室正在研究其中一种，可以刺激海马体（大脑的记忆中心）的神经发生。我们可以预防只有寡聚物的小鼠、有斑块的小鼠或有缠结的小鼠的记忆力衰退。病理学的复杂性使神经发生方法特别有吸引力。大约一半的痴呆症患者有多种类型的病理学，很难想象靶向一种蛋白质对他们来说是理想的。但这并不是说我们不应该尝试；只是我怀疑靶向单一分子是否就足够了。
鉴于该领域进展缓慢，您认为 lecanemab 对阿尔茨海默病研究的总体意义是什么？
我认为这意味着至少我们对该疾病的部分理解是正确的。现在我们需要专注于其他靶点并优化 [该药物的] 益处。lecanemab 开发背后的科学表明，我们应该同时靶向斑块和寡聚物。阿尔茨海默病的现状与 20 世纪 60 年代和 70 年代的肿瘤学相似，当时的药物产生的效果很小。更多的研究使得通过多代优化来提高其益处成为可能。一些癌症药物现在已经取得了重大成功。