美国和国外的肥胖率飙升：现在世界上超重人口多于体重过轻的人口。其中一个原因与身体对其自身脂肪存储的反应方式有关，即启动一系列分子事件，这些事件会阻碍通常抑制饥饿的代谢过程。
8月22日发表在《科学转化医学》杂志上的一项新研究详细介绍了这一过程是如何发生的，为肥胖个体难以减肥的原因提供了新的见解。它还提出了一种可能的治疗方法，该方法针对大脑中的肥胖，而不是腹部。
科学家们长期以来都知道，一种名为瘦素的激素在调节人类饮食方面起着重要作用。这种分子由脂肪细胞产生，与大脑中称为下丘脑的区域进行通讯，当我们的能量储备充足时，下丘脑会抑制饥饿感。
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然而，随着我们体重增加，我们的身体对瘦素变得越来越不敏感，减肥变得越来越困难。换句话说，体重增加导致更多体重增加。在一项使用高脂肪饮食导致肥胖的小鼠进行的实验中，一个国际团队发现肥胖会增加一种名为基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的酶的活性。通过使用一种称为蛋白质印迹分析的技术——分离和鉴定组织样本中的所有蛋白质——作者发现 MMP-2 切割掉下丘脑中瘦素受体的一部分，从而损害激素的信号传导及其抑制食欲的能力。
该研究还表明，使用基因沉默技术（一种将一段 RNA 直接注射到下丘脑的技术）禁用 MMP-2，可以减少肥胖小鼠的体重增加并防止瘦素受体切割。相反，将 MMP-2 通过病毒递送到同一大脑区域会促进随后的体重增加和受体的切割。“‘瘦素抵抗’的概念在该领域早已为人所知，”论文的共同作者，以色列特拉维夫大学的细胞生物学家 Dinorah Friedmann-Morvinski 说。“我们对该领域的贡献是（揭示）肥胖诱导下丘脑中 MMP-2 激活的机制，从而损害随后的瘦素信号传导级联反应。”
Friedmann-Morvinski 和她的同事（包括主要作者，加州大学圣地亚哥分校的生物学家 Rafi Mazor）还发现，在实验室培养皿中用炎症化合物处理下丘脑细胞会增加 MMP-2 基因的表达，这表明肥胖的最初“原因”是炎症。之前的研究支持高脂肪、高热量饮食会诱导下丘脑慢性低度炎症的观点，随着时间的推移，炎症可能会加剧 MMP-2 的产生。
密歇根大学（U.M.）的糖尿病研究员兼内科教授 Martin Myers（未参与这项工作）同意 MMP-2 可能在能量平衡中发挥作用。然而，他指出，这项新研究不足以证明它会干扰活体动物的瘦素信号传导。“我认为他们关于 MMP-2 在[下丘脑]中作用的发现可能很重要。但我不认为他们已经确定了机制，”他说。“我认为这里最重要的问题是他们没有显示[瘦素]在体内信号传导的任何改变。”——研究作者对这一论点提出异议。
如果新发现最终得到证实，它们可能会为可能的疗法打开大门，这些疗法旨在抑制大脑中的炎症，降低 MMP-2 活性并提高大脑对瘦素的反应性。“这里的治疗意义是深远的，”Friedmann-Morvinski 说。“它们表明炎症是肥胖的一个重要因素，也表明靶向 MMP-2 可能是解决该问题的一种新策略。”
然而，挑战将在于开发出一种针对人类的此类治疗方法，因为在人类身上不可能进行常规的下丘脑注射。Mazor 的团队希望找到一种药物——可能封装在纳米级颗粒内部——可以到达下丘脑并特异性阻断 MMP-2 活性。如果目标过于狭窄，他们计划评估更广泛地减少大脑中 MMP-2 的影响。
这一研究方向引起了浓厚的兴趣。密歇根大学和范德堡大学的研究人员于 8 月 22 日在《科学进展》杂志上发表的一项研究发现，一些蛋白质充当一种“能量变阻器”，确保既不会摄入过多也不会摄入过少食物，这为新的抗肥胖药物提供了另一个新靶点。
肥胖流行的代价是不可估量的。严重超重会增加患心脏病、糖尿病、睡眠障碍和高血压等疾病的风险。根据哈佛大学陈曾熙公共卫生学院最近进行的一项研究，与体重相关的医疗问题的费用现在在美国每年超过 1900 亿美元。一种真正的减肥药——一种可以控制易患饮食问题人群食欲的安全治疗方法——将在数百万努力减肥的人群中找到现成的需求。