五亿多年前，一套特殊的酶和蛋白质进化出来，以防御我们原始祖先免受外界的侵袭。如果微生物突破了寒武纪时期某种动物的外壳，这个早期免疫系统的成员就会对这些入侵者发动野蛮但协调的攻击——在细胞壁上打孔，喷出化学毒素，或者直接吞噬并消化敌人。一旦入侵者被消灭，免疫部队就会开始修复受损细胞，或者如果受攻击的细胞受损过于严重，就会使其停止活动。
这种炎症性免疫反应效果非常好，以至于它的许多方面在漫长的进化过程中都被保留了下来。我们知道这是真的，因为研究发现，我们与低等的果蝇共享许多相同的免疫基因——而脊椎动物和无脊椎动物在超过五亿年前就从共同祖先分化出来了。
免疫学研究人员长期以来对这种粗暴的先天免疫系统关注较少，基本上认为它是一群生化保镖，会猛烈攻击任何能够穿透生物皮肤或外壳上最微小开口的东西。相反，他们将注意力集中在更高级的适应性免疫系统上，后者可以调动抗体和其他武器，以先天系统所缺乏的特异性来识别并靶向入侵者。
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在过去的15年中，先天免疫已经崭露头角。炎症，其标志性特征，已被公认为几乎所有慢性疾病的潜在促成因素——除了类风湿性关节炎和克罗恩病等明显的罪魁祸首之外，该列表还包括糖尿病和抑郁症，以及心脏病和中风等主要杀手[参见第53页的“共同原因”]。在本十年中，人们对炎症与第三大杀手——癌症——之间可能存在的联系进行了深入研究。“炎症与癌症之间的联系已成为研究领域的核心，”马萨诸塞理工学院怀特海德生物医学研究所的罗伯特·A·温伯格指出，他在其领先教科书《癌症生物学》（Garland Science，2006年）的修订版中强调了这种不断变化的重点。
这种转变认识到，免疫炎症状态是肿瘤发展中期阶段的关键介质。癌症始于一系列基因变化，这些变化促使一组细胞过度复制，然后侵入周围组织，这才是真正的恶性肿瘤开始的时候。最终，一些肿瘤细胞可能会脱落并在远处部位建立新的生长（转移）。长期以来，人们对这些都有所了解。但癌症生物学家和免疫学家已经开始意识到，从患病组织到完全侵袭性癌症的进展通常需要正常参与伤口和擦伤愈合的细胞被转移到癌前组织的环境中，在那里它们被劫持成为同谋，协助和教唆癌变。正如一些研究人员所描述的恶性状态：基因损伤是点燃火焰的火柴，而炎症是为其助燃的燃料。
在这种教科书的改写中，肿瘤不仅仅是一团异常细胞；它还包括一个支持系统，一个肿瘤微环境，其中包含多种不同的免疫细胞类型和纵横交错的化学信号，以及一个血管网络。肿瘤承担了一个非法器官的地位，它的存在不是为了泵血或清除体内毒素，而是仅仅为了服务于自身的最终目的。
这种新观点意味着，可能没有必要清除体内每一个癌细胞。相反，抗炎癌症疗法将阻止癌前细胞完全癌变，或者阻止现有肿瘤扩散到身体的远处部位。癌症患者或许能够像新药让艾滋病病毒感染者活得更久一样生存。“我不认为治愈一定是目标。没有必要这样，”加州大学旧金山分校的癌症生物学家丽莎·M·库森斯评论道。“如果你能控制住疾病并活到自然寿命，那将是一个巨大的胜利。”
[break] 多重防线
理解炎症与癌症之间的联系需要了解身体如何对入侵者做出反应——以及当炎症状态持续过长时，正常的愈合如何被颠覆为促进癌症。当您踩到钉子后，侵入您脚底的细菌会受到一系列蛋白质和白细胞的欢迎，这些蛋白质和白细胞就像电影《鬼作秀2》中被拒绝的中央选角一样。仅举一个例子：大约20种补体蛋白质，之所以如此命名，是因为它们补充了其他身体防御机制，它们会化学喷洒病原体，直到入侵者爆炸成一大堆原生质物质。当补体系统使该区域变得黏糊糊时，免疫学教科书中被称为专业吞噬细胞的组合——字面意思是“专家吞噬细胞”——开始工作。
这些缺乏餐桌礼仪、类似吃豆人的巨噬细胞和中性粒细胞继续吞噬和消耗不速之客。攻击部队的其他成员包括自然杀伤细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞。愈合不仅仅是对入侵者发动进攻。与凝血有关的血小板从充满血管的内层迁移到皮肤破裂处。酶指导细胞外基质的修复，细胞外基质是固定细胞的蛋白质基砂浆。结痂形成，皮肤重新生长，整个炎症过程结束。然而，有时炎症不会停止。任何组织（不仅仅是皮肤）由于病原体、毒素或基因损伤的持续存在而长期发炎，都会有助于引发疾病，从心脏病到癌症。
除了第一层防御之外，脊椎动物还配备了额外的武器。适应性系统会学习入侵者的特定分子特征，然后将其用作杀伤目标。主角包括B细胞，它产生能够中和病原体或标记它们以进行破坏的抗体分子，以及T细胞，它促使受感染的细胞自杀或分泌指导其他免疫参与者活动的化学物质。
近年来，越来越多的证据表明，慢性炎症可能在某些类型肿瘤从癌前状态发展为完全疾病的过程中发挥重要作用。长期以来，人们一直怀疑癌症与炎症之间存在联系。1863年，著名的德国病理学家鲁道夫·魏尔啸注意到恶性组织中存在所谓的淋巴网状浸润物（白细胞）。早在1978年，Humanitas临床研究所和米兰大学的阿尔贝托·曼托瓦尼就观察到，先天免疫细胞倾向于聚集在某些肿瘤周围。哈佛医学院的癌症生物学家哈罗德·F·德沃拉克在1986年评论说，肿瘤是“不会愈合的伤口”。然而，现状却另有不同。即使在十年前，许多生物学家仍然坚持认为，免疫系统不仅可以消除病原体，还可以找出作为癌症异常前体的细胞。但是，对肿瘤周围微环境的仔细观察发现了意想不到的情况。
[break] 猎捕鸽子
在20世纪90年代后期，伦敦玛丽女王大学癌症研究所的弗朗西斯·巴克威尔一直在研究一种称为肿瘤坏死因子（TNF）的细胞因子（一种类似激素的免疫信号分子），该因子因其在高水平直接施用于肿瘤时杀死癌细胞的能力而得名。但是，当TNF作为一种慢性、低水平的存在于肿瘤中时，它的作用却截然不同。巴克威尔的实验室关闭了小鼠的TNF基因，使啮齿动物无法产生这种蛋白质：令研究人员惊讶的是，小鼠并没有患上肿瘤。“这真的让我们成了鸽群中的猫，”她回忆道。“所有那些将TNF作为抗癌药物进行研究的人都吓坏了。他们认为这种细胞因子是治疗癌症的方法，但实际上却在充当内源性肿瘤启动子。”
基因敲除小鼠的现成可用性（可以通过基因敲除小鼠测试选择性关闭基因的效果）有助于突出癌症与炎症之间的联系。库森斯和她在加州大学旧金山分校的同事道格拉斯·哈纳汉和泽娜·韦尔布在1999年报告说，经过基因工程改造的小鼠，其癌基因被激活，但没有肥大细胞（另一种类型的先天免疫细胞），它们发育出癌前组织，但没有发展成完全恶性肿瘤。2001年，杰弗里·W·波拉德和他在阿尔伯特·爱因斯坦医学院的同事描述了经过基因工程改造易患乳腺癌肿瘤的小鼠，但它们产生的癌前组织除非在巨噬细胞的帮助下，否则不会完全恶性。
改变后的图景并没有完全颠覆旧的图景。事实上，它揭示了免疫系统充当双刃剑。分子和细胞网络，其复杂性仅次于大脑，仍然是一个悖论：有时它会促进癌症；有时它会阻止疾病。某些类型的先天免疫细胞，如自然杀伤细胞，实际上可以防止肿瘤生长。另一些则可能仅当微环境“极化”为炎症状态时才会滋养恶性肿瘤；当不处于炎症状态时，它们可能会将其清除。此外，炎症会在许多器官中产生肿瘤，但并非全部——而且其与血源性癌症的联系尚未得到很好的描述。
在寻找罪魁祸首时，研究人员经常将显微镜聚焦在巨噬细胞上，巨噬细胞在肿瘤微环境中的白细胞中占据着重要的位置。巨噬细胞能够杀死肿瘤细胞或向适应性免疫系统的T细胞发出警报，表明情况不妙。但是，波拉德和其他研究人员的工作详细说明了癌细胞如何“重新教育”巨噬细胞，使其听从它们的命令。它们成为细胞因子和生长因子的工厂，滋养肿瘤的发展。
将巨噬细胞变成叛徒始于肿瘤细胞发出求救信号，吸引到达肿瘤后会变成巨噬细胞的细胞。在肿瘤内部，增殖细胞生长过快，以至于它们开始因缺氧而死亡。肿瘤细胞发出的缺氧和信息相结合，启动了一个过程，新到达的巨噬细胞在此过程中承担起它们作为肿瘤启动子的不良身份。癌症生物学家将聚集在肿瘤内部和周围的这些叛变者命名为肿瘤相关巨噬细胞。
生物学家现在已经能够将炎症联系追溯到单个信号分子的水平，为与癌变的联系提供了更有力的证据。例如，核因子-κB (NF-κB) 是一种蛋白质复合物，它充当炎症基因的“总开关”并控制细胞死亡。就生物途径而言，NF-κB 的途径是世界闻名的，它由包括诺贝尔奖获得者大卫·巴尔的摩和菲利普·A·夏普在内的科学明星发现并获得药物开发用途的专利，随后成为数百万美元专利诉讼的对象。
2004年，耶路撒冷希伯来大学的伊农·本-内里亚和埃利·皮卡尔斯基及其同事报告说，经过基因工程改造患上肝炎（可能导致肝癌）的小鼠，当通过基因改造或当促炎性TNF信号分子被关闭时，它们患上了癌前病变，但没有发展成完全恶性肿瘤。在后一组中，一种中和抗体阻断了TNF，并阻止其与癌前肝细胞上的受体结合；受体的缺失阻止了TNF触发分子级联反应，从而开启了NF-κB总开关。阻断NF-κB促使癌前肝细胞启动细胞凋亡，或程序性细胞死亡。在当年的相关发现中，加州大学圣地亚哥分校的迈克尔·卡林及其合作者发现，抑制经过基因工程改造患上结肠炎（可能导致结肠癌）的小鼠的NF-κB也促进了细胞凋亡。关闭炎症细胞（如巨噬细胞）中的通路也阻止了肿瘤的发展。
到目前为止，癌症与炎症之间联系的最明确证据是，炎症鼓励许多癌症的癌前组织转化为完全恶性肿瘤的数据。但是，生物反应也可能参与疾病的启动和转移的进展。幽门螺杆菌感染会诱发炎症，大大增加患胃癌的风险，而丙型肝炎病毒可能会导致肝癌，仅举两种恶性肿瘤。病原体也可能产生自由基，从而损害DNA。但是，尽管炎症可能从一开始就参与其中，但很少有研究表明炎症状态实际上会改变DNA以提供启动火花。
转移作用的案例更为有力——最近的研究为这一假设提供了可信性。卡林的团队在2007年4月5日的《自然》杂志上报告说，炎症，而不是癌细胞中的基因变化，刺激了经过基因工程改造获得前列腺癌的小鼠的转移。该研究表明，前列腺肿瘤附近炎症细胞产生的细胞因子诱导癌细胞减少一种阻止转移的蛋白质的产生。卡林指出，这一结果可能解释了令人困惑的观察结果，即切开肿瘤（例如进行前列腺活检）有时似乎会促进转移。如果他是正确的，那么干预引起的炎症可能是罪魁祸首。大约在同一时间，波拉德的团队在《癌症研究》杂志上报告了一项对小鼠的研究，该研究观察到巨噬细胞伴随乳腺肿瘤细胞迁移到血管，然后血管将它们运送到远处部位。
在探索炎症如何导致癌症时，先天免疫系统受到了最多的关注。与先天免疫一样，适应性免疫系统——T细胞和B细胞产生的抗体，它们靶向入侵细胞上的特定分子——也会导致病理，也可能对抗病理。几十年来，人们一直在探索旨在增强T细胞对抗癌症反应的免疫疗法，尽管通常结果令人失望[参见前页的方框]。
此外，一种新兴的图景已经开始揭示先天免疫细胞和适应性免疫细胞之间错综复杂的相互作用，这种相互作用可能参与恶性疾病的促进。从事癌症疫苗研究的研究人员可能需要在设计治疗方案时考虑到这些相互作用，以便他们的治疗方案最终能够证明有效。一项研究表明，卵巢肿瘤产生一种信号分子，该分子用于吸引调节性T细胞，调节性T细胞是负责使其他T细胞安静下来的适应性免疫细胞亚群。
与此同时，库森斯和她在加州大学旧金山分校的同事在2005年发表在《癌细胞》杂志上的一项研究中发现，从经过基因工程改造易患皮肤癌的小鼠身上去除产生抗体的B细胞，阻止了组织变化和血管生成，而组织变化和血管生成是疾病进展的先决条件。在它们作为病原体战斗者的正常作用中，B细胞产生的抗体在血液中循环，并标记病毒和细菌，以便被先天免疫细胞破坏。然而，为了响应来自癌前组织的信号，抗体会诱导先天系统协同参与癌症的发展。一个开放的研究问题是这个过程是如何开始的。一种可能性表明，癌细胞可能会向先天免疫细胞（可能是树突状细胞）发送信息，然后树突状细胞激活B细胞。信号传导可能涉及toll样受体，toll样受体已成为先天免疫信息传递中的重要中介。
[break] 癌症阻断剂
认识到癌症更像是一个器官，而不仅仅是一团细胞核内有DNA突变的细胞，这也可以解释为什么以前的一些化疗方法收效甚微。“人们提取细胞，然后在培养物中转化它们，并将它们放入动物体内，”波拉德说。“它们长成小球。它们在那里做某些事情。但它们不是复杂的组织，而自然发生的肿瘤是非常复杂的组织。”
新的方法可能通过减缓炎症来补充现有药物，而不是仅仅杀死癌细胞——这是当前药物疗法和放射疗法的目标。如果没有巨噬细胞和其他先天细胞的参与，癌前组织将保持受控状态。从本质上讲，癌症可能成为一种类似于类风湿性关节炎的慢性病，类风湿性关节炎是另一种炎症性疾病。“请记住，几乎没有人死于原发性癌症，”德克萨斯大学安德森癌症中心教务长兼癌症抗炎药研究员雷蒙德·杜布瓦说。“患者几乎总是死于转移。”
对抗慢性炎症的药物比屠杀恶性细胞（以及不可避免地，健康细胞）更具吸引力，后者是现有化疗的后果。单独服用，这种药物可能足够良性，可以每天用作高危患者的预防措施。流行病学和临床研究表明，使用阿司匹林等非甾体抗炎药 (NSAID) 来阻止某些实体瘤的发生具有一定的希望。对更选择性地阻断前列腺素（NSAID可以减少的调节分子）的生产的研究仍在继续。特别是，抑制前列腺素E2产生的药物可能会抑制炎症和肿瘤生长，同时避免Vioxx等药物的心血管副作用以及早期NSAID的胃肠道问题。人们也在考虑普遍使用的他汀类药物的抗炎作用，他汀类药物用于降低胆固醇。
一些治疗方案已经存在。药物阿瓦斯汀抑制血管生成促进因子VEGF的产生，尽管肿瘤学家必须应对肿瘤微环境中的其他促进血管生长的分子。为更常见的炎症性疾病开发的药物也可能对抗癌症——这些药物可能与血管生成抑制剂和细胞杀伤剂组合成类似艾滋病病毒的鸡尾酒疗法。
TNF抑制剂已获准用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩病和其他疾病，目前正在进行实体瘤和血癌的临床试验。药物利妥昔单抗是一种单克隆抗体，可抑制类风湿性关节炎和B细胞淋巴瘤中的B细胞，可能阻止炎症反应，而炎症反应会助长实体瘤的形成。其他细胞因子和相关分子（IL-6、IL-8和CCL2等）也是潜在的靶点，NF-κB也是如此。
一些现有化合物，包括NSAID，甚至在香料姜黄中发现的一种化合物，至少通过抑制NF-κB来发挥其部分作用。但主要的制药实验室正在研究这种分子关键环节的高度选择性抑制剂，其中许多抑制剂针对调节NF-κB活性的酶（如I-κB激酶）。
[break] 化学特洛伊木马
一个研究小组正在考虑一种极具雄心的治疗方法，一种分子特洛伊木马。英国谢菲尔德大学的克莱尔·E·刘易斯和穆尼塔·穆塔纳及其同事设计了一种药物递送方案，该方案利用巨噬细胞对肿瘤中缺氧区域的自然吸引力。他们对巨噬细胞进行了基因工程改造，以将治疗性病毒递送到缺氧肿瘤区域，这些区域对化疗和放疗等常规治疗反应不佳，因为血液供应不足。一旦巨噬细胞到达肿瘤（目前为止在培养物中生长），每个巨噬细胞都会释放数千个病毒拷贝，然后病毒感染癌细胞，之后这些细胞中的一种蛋白质会激活每个病毒中的治疗基因。然后，这种作用指导合成细胞杀伤毒素。“巨噬细胞正在迁移到一个部位，并做我们希望它做的事情，而不是以正常方式驱动肿瘤发展，”刘易斯说。
对抗癌症的抗炎策略的确切轮廓尚待阐明。调整形成病原体防御屏障的免疫细胞会带来自身的风险。“这是一个非常复杂的问题，”杜布瓦指出。“如果你神奇地关闭免疫系统，你就会遇到机会性感染的问题，就像艾滋病一样。”在其他炎症性疾病中使用TNF阻滞剂与结核病和其他感染有关，甚至可能与淋巴瘤有关。此外，抑制NF-κB通路有时会反常地促进癌症。限制NF-κB有时会导致组织损伤和该组织的异常再生过程，从而促进癌症。
尽管如此，新一代抗炎药很可能会加入化疗武器库。慢性疾病——及其潜在的炎症性疾病——是老龄化人口的标志。“我们都有点过度炎症，”波拉德观察到。治疗肿瘤周围的阴燃余烬，而不仅仅是突变细胞，可能会使癌症成为我们可以与之共存的疾病。