2019年3月，生物技术巨头百健公司停止了其阿尔茨海默病实验药物 aducanumab 的两项大型试验，因为该药物似乎并未改善病情恶化患者的记忆力。 然而，几个月后，该公司及其合作伙伴日本药企卫材出人意料地宣布，他们将请求美国食品和药物管理局批准该疗法。 百健表示，一项新的分析表明，在一项试验中，接受最高剂量药物的患者亚组确实从该化合物中获益，该化合物可以溶解大脑中一种名为 β-淀粉样蛋白的蛋白质团块。
这一反复的决定，以及其他大量清除淀粉样蛋白化合物的失败，让专家们对治疗淀粉样蛋白积聚（长期以来被认为是阿尔茨海默病疗法的最佳靶点）是否仍然是一种有希望的方法产生分歧。
一些重新思考所谓淀粉样蛋白假说的科学家最初也参与了该假说的形成。“我会说它还有生命力，但已经一瘸一拐了，” 遗传学家约翰·哈迪说，他是二十多年前率先提出这一观点的遗传学研究的合著者。 哈迪在伦敦大学学院神经病学研究所负责分子神经科学项目，他认为，“我们在 1998 年提出的[概念]是卡通般的过度简化。 当时有很多问号。 我们认为这些问题会在几年内得到解答。 然而 20 年过去了，这些问题仍未得到解答。” 然而，其他专家仍然认为，淀粉样蛋白假说仍然是一个强有力的解释，靶向该蛋白质的疗法是正确的方向。
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β-淀粉样蛋白是在淀粉样前体蛋白 (APP) 被 β-分泌酶和 γ-分泌酶切割后形成的。 β-淀粉样蛋白片段通常会被进一步分解。 但在阿尔茨海默病患者中，β-淀粉样蛋白会在神经元周围积聚。 此外，另一种蛋白质 tau 蛋白的缠结会在神经元内部形成。 这些变化最终会导致细胞死亡和大脑退化，这促使人们怀疑 β-淀粉样蛋白是病因之一。 患有特定遗传形式阿尔茨海默病的人，其三个基因之一发生突变，这些基因编码 APP 和 γ-分泌酶的两个组成部分，称为早老素。 他们的脑细胞难以清除 β-淀粉样蛋白。 关于淀粉样蛋白的进一步证据来自唐氏综合征患者，他们拥有额外的 21 号染色体副本（该染色体携带 APP 基因），因此会产生更多的该蛋白质。 这些个体在 50 岁之前患痴呆症的风险也很高。 这些发现使科学家们推断，淀粉样蛋白清除机制的缺陷是导致该疾病的原因。
但许多药物的失败导致一些人重新考虑仅以淀粉样蛋白为靶点的疗法的有效性。 β-淀粉样蛋白通常在症状出现前几年就开始积聚，而且并非所有出现这种病理变化的人都会发展成这种疾病。 2 月，两种靶向淀粉样蛋白的药物，礼来公司的 solanezumab 和罗氏公司的 gantenerumab，在一项针对早发性、遗传性疾病（被认为与淀粉样蛋白代谢直接相关）的临床试验中失败。
包括美国国家老龄研究所支持的阿尔茨海默病合作研究项目的工作在内的多项研究汇聚表明，淀粉样蛋白积聚只是复杂相互作用级联反应的一部分。“我们针对淀粉样蛋白的各种干预措施的经验显然已将我们带到[这个]地步，” 合作研究项目主任霍华德·费尔德曼说，该项目是由学术和政府实验室组成的联合体，负责进行阿尔茨海默病治疗的临床试验。 “单一的淀粉样蛋白干预措施似乎很难阻止疾病的蔓延。” 费尔德曼说，虽然该假说可能是对早发性、遗传驱动型疾病的良好解释，但迟发性疾病可能涉及多种问题，因此仅针对淀粉样蛋白的方法不太可能奏效。费尔德曼还是加州大学圣地亚哥分校的教授和临床神经学家。
哥伦比亚大学的凯伦·达夫等一些研究人员倾向于认为，tau 蛋白缠结所起的作用与 β-淀粉样蛋白一样大甚至更大。 原因之一是，tau 蛋白病理的程度比淀粉样蛋白病理更能密切地关联认知症状的严重程度。
其他科学家认为，炎症或血脑屏障缺陷可能起着关键作用。 但费尔德曼指出，靶向 tau 蛋白和炎症的药物迄今为止均无效。 他认为，联合干预可能是最佳方法：“除了遗传性[早发性]疾病形式外，单一干预可能永远不够。”
还有其他一些想法。 近年来，哈迪及其同事开始将迟发性阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病视为错误损伤反应的结果。 他们认为，β-淀粉样蛋白的早期积聚可能会损害神经元细胞膜，如果称为小胶质细胞的免疫细胞未能清除这些受损的膜蛋白，则可能会阻止细胞膜充分清除更多的淀粉样蛋白，从而引发损伤循环。 哈迪说，最近的基因组测序研究支持了这一观点：在迟发性阿尔茨海默病中，大多数被确定为风险因素的基因都与小胶质细胞代谢有关； 其他基因则编码有助于构建和修复细胞膜的蛋白质。
一些科学家仍然认为淀粉样蛋白具有主要作用，因为一些研究将其聚集与症状的严重程度联系起来。“在我看来，该假说仍然非常活跃且良好，” 圣路易斯华盛顿大学医学院神经病学系主任大卫·霍尔茨曼说。 “毫无疑问，科学表明 β-淀粉样蛋白在该疾病中很重要。 问题是，它何时可以作为一种治疗方法？”
哈迪虽然比几十年前更加怀疑，但他认为该假说背后有强有力的数据支持，并且他认为淀粉样蛋白药物可能效果不佳，是因为它们在疾病进展的后期才给药。 “如果我心脏病发作，他汀类药物可能是正确的药物，但为时已晚，” 他说。 临床医生最终可能能够测量遗传、血液或脊髓液生物标志物，以预测谁有患阿尔茨海默病的风险，这将使在他们出现症状之前对其进行治疗成为可能。
另一些人则认为，淀粉样蛋白的真正重要性可能在于作为这些生物标志物之一。 “我认为淀粉样蛋白是了解风险以及我们何时能够早期诊断疾病的关键标志物，” 德克萨斯大学达拉斯分校行为和脑科学系主任丹尼斯·帕克说，她研究大脑衰老。 “我认为目前没有任何东西比它更好。”
展望未来，该领域似乎不太可能放弃淀粉样蛋白假说。 但在经历了漫长的时间后，科学家们似乎已准备好以更广阔的视角看待这种摧毁心智和记忆的过程中起作用的其他过程。