在我们所有的器官中，大脑和心脏最受关注。但肝脏曾经占据首位，超越心脏和大脑，被认为是情感甚至灵魂的所在地。顾名思义，我们需要肝脏才能生存——不仅因为它作为解毒单元努力工作，还因为它悄悄地处理我们大脑茁壮成长所需的成分。
阿尔茨海默病（AD）研究界正在将注意力转向这种肝脑联系。这种新的兴趣出现在2018年7月24日在阿尔茨海默病协会国际会议上提出的四项新研究中。这些结果可能有助于提供关于 AD 基本生物学以及饮食如何与大脑健康相关联的线索。更具体地说，它可能深入了解为什么人类鱼油临床试验未能预防 AD 和其他形式的痴呆症。
在这四项研究中，与肝脏相关的分子和脂肪或脂质产生的血液水平与 AD 风险相关——这是深入研究肝脑联系的第一步。“脂质水平与认知和认知进展之间似乎存在一些正相关关系，”德克萨斯大学麦戈文医学院痴呆和记忆障碍诊所主任保罗·舒尔茨说，他没有参与这项研究。“挑战将是建立因果关系。”
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大脑主要由脂肪组成，这既有助于其形式又有助于其功能。这些脂质促进神经元之间的交流，并构成包裹这些细胞的大部分绝缘层。正是肝脏构建了大脑所需的脂肪——许多与 AD 相关的基因都与脂肪的产生或运输有关，包括一种与高 AD 风险相关的基因版本——APOE ε4。
大脑需要 omega-3 脂肪酸，我们从饮食中获取。但是，我们食用的 omega-3 来源不能按原样输送到大脑。我们肠道中的微生物，称为微生物组，有助于脂质加工。在最后一步中，肝脏在称为过氧化物酶体的细胞结构内产生大脑特异性脂肪。一旦这些脂肪被合成，血液会将它们运输到大脑，在那里它们形成细胞结构并帮助神经元交流。
认识到肝脏在大脑健康中的核心作用，四个研究小组测量了这些大脑关键脂质和产生这些脂质的分子的血液水平。在阿尔茨海默病会议上提出的四项非同行评议研究中的三项依赖于阿尔茨海默病神经影像计划 (ADNI) 的信息，该项目已收集了 13 年的成像、遗传、血液以及数千人的其他数据——包括健康人和患有认知障碍的人，包括 AD 患者。其余的研究使用了来自荷兰人群的数据。
一个来自阿尔茨海默病代谢组学联盟的小组研究了一种称为缩醛磷脂的脂质，这种脂肪含有 omega-3 脂肪酸 DHA（二十二碳六烯酸）和 EPA（二十碳五烯酸）。他们发现，ADNI 参与者中这些脂肪的血液水平降低与 AD 风险增加相关。第二个小组也使用了来自 ADNI 的信息，在血液样本中发现了类似的脂质加工异常迹象。在后一项研究中，即使服用鱼油补充剂的 AD 患者也没有增加有益于大脑的脂质的血液水平，这可能表明为什么鱼油补充剂似乎不能阻止认知能力下降。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院精神病学副教授米切尔·克林说，如果肝脏中的过氧化物酶体无法正常工作，“服用更多的鱼油并不能让你产生更多的缩醛磷脂，因为制造它们的机器有缺陷”，他的小组专注于缩醛磷脂。
事实上，加利福尼亚大学戴维斯分校西海岸代谢组学中心的项目科学家和项目协调员迪内什·库马尔·巴鲁帕尔说，补充鱼油可能有点像一把双刃剑，他的小组在 ADNI 队列中研究了鱼油补充剂。“我们发现服用鱼油可以增加某些脂质的水平，但也可能降低其他脂质的水平。”他说，事实上，鱼油与血液中来自植物的一种重要大脑脂肪 omega-3 的水平降低有关。
其他解释也是可能的：“最近有人提出APOE ε4患者的 DHA 代谢发生了改变，”阿尔茨海默病药物发现基金会的创始执行董事兼首席科学官霍华德·菲利特说，他没有参与这项研究。他说，另一种可能性是随着痴呆症的进展，饮食习惯可能会改变。舒尔茨同意饮食改变可能是这种关联的根本原因。“AD 患者经常会失去味觉和嗅觉，然后他们的饮食从健康的食物转变为他们仍然可以尝到的甜食和脂肪食物，”他说。“要知道我们现在看到的是原因还是结果，这变得很有挑战性。”
分解鱼油或其余饮食中的脂肪需要胆汁酸，胆汁酸是肝脏从胆固醇中产生的，而肠道中的微生物居民则在大肠中产生。因为胆汁酸代表了脂肪制造的另一个重要步骤，所以其他两项研究的调查人员将重点放在这些因素上。在涉及荷兰小组的研究中，鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心的博士生沙赫扎德·艾哈迈德和他的同事发现了 AD 相关基因变异与胆汁酸水平之间的联系，这表明基因可能在 AD 的发展中与微生物组相互作用。
在最后一项研究中，印第安纳大学医学院神经影像中心放射学助理教授 Kwangsik Nho 和他的同事也使用了 ADNI 信息，发现微生物组相关胆汁酸水平升高与脑成像的 AD 相关发现有关。他们还发现肝脏胆汁酸水平低与记忆缺陷迹象之间存在联系。
总而言之，这四项研究似乎从肠道微生物组到肝脏再到大脑画了一条虚线。但是现在，从一点到一点之间的是一个黑匣子。“我们对这些东西之间的了解还不多，”阿尔茨海默病协会全球科学倡议主任詹姆斯·亨德里克斯说，该协会为开展这项研究的团体联盟提供资金。他说，这意味着世界离与此类发现相关的临床应用还有数年之遥。
杜克大学精神病学和行为科学教授丽玛·卡杜拉-道克领导了代谢组学联盟，该联盟进行了一些研究，她说这些结果表明需要在大脑之外寻找解释大脑的原因。她指出了许多基于仅来自大脑研究的数据的与 AD 相关的临床试验的失败，她补充说，“单独研究大脑不再是一种选择。”