父亲的抗争

红卷心菜？尼克·西雷奥无法理解为什么医生要问红卷心菜。那是2000年10月的一个深夜，尼克和他的妻子索尼娅刚刚有了一个令人震惊的发现。他们两周大的儿子朱利安的尿液突然变成深红色，几乎是黑色。来到他们狭窄的伦敦公寓的医生向他们保证，那不是血。他暗示，也许是索尼娅午餐吃的一些红卷心菜的色素进入了她的母乳，并将男孩的尿液染成了颜色。他告诉他们这没什么可担心的。

尼克自从上学后就没有学过生物学，但医生的解释让他觉得有些不对劲。因此，他和妻子寻求了第二意见，并被转诊到伦敦一家医院的专科医生那里。

颜色不是来自卷心菜。检查显示，朱利安患有一种罕见的遗传病，称为尿黑酸症（AKU）。染色来自一种流氓化学代谢物，一种无法完全处理某些蛋白质的副产品。男孩的身体将大量的这种物质倾倒到他的尿液中，当暴露在空气中时，尿液会变成红色。

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更糟糕的是，这种化学物质正在他的血液中循环，并在他的关节和软组织中积聚——在他的眼睛、肌腱甚至心脏中。专家说，到成年时，朱利安的身体会表现出一个老年人的磨损。AKU通常不是致命的，但患有此病的人通常在40岁时就必须更换肘部、膝盖和髋部。尼克和索尼娅可以限制朱利安饮食中蛋白质的量来减缓这些影响，但除此之外，别无他法。没有可用的治疗方法。

“这真是一个打击，”尼克说。“我们从未听说过它，也不知道该怎么办。医生告诉我们不要在互联网上查找，但这当然是我们做的第一件事。这太可怕了。”

尼克全身心地投入到为他的儿子寻找一些缓解的方法中。事实证明，研究人员已经确定了一种可能的治疗方法。但是，这种药物被用来帮助婴儿在另一种疾病中存活——它未被批准用于AKU。而获得批准的道路被一个相当大的障碍所阻碍：需要进行全面的随机临床试验。对于用于治疗常见疾病的药物来说，这已经足够昂贵和困难了。对于一种几乎闻所未闻的疾病来说，这要困难得多。

现在，在很大程度上由于尼克的努力，这种治疗方法可能在未来几年内在欧洲广泛用于AKU患者。这将是阻止这种疾病的第一个有效方法，研究人员在一个多世纪前就发现了这种疾病。但是，尼克面临的重重挑战，对于正在与其他罕见疾病作斗争的患者和研究人员来说，是一个警示故事。随着基因技术的进步，确定需要针对越来越少的人群的治疗方法，这类疾病的数量无疑会增加。

英国遗传联盟前主任阿拉斯泰尔·肯特说：“我们确实需要严格而健全的科学流程，英国遗传联盟是一个由200多个罕见疾病患者团体组成的伞式机构。“但我们也需要新的方法来证明新药的质量、安全性和有效性。”尼克正在努力确保其他人的旅程比他和他的家人更顺利。

历史上的敌人

阿奇博尔德·加罗德于1902年首次描述了AKU，他被尿液变色所吸引，这是由尿黑酸的积累引起的。他注意到它遵循孟德尔遗传模式，它成为第一个归因于遗传原因的疾病——尽管负责的基因组部分在90年左右后才被发现。

当一个人在HGD酶基因的两个拷贝中都发生突变时，就会发生这种情况。这种酶存在于肝脏和肾脏中，有助于细胞分解氨基酸酪氨酸。AKU成为遗传学教科书的主要内容，但加罗德早期对该疾病的描述是一种无害的好奇心，不幸的是，这种看法一直存在。

像许多罕见疾病一样，AKU被认为不够大或利润丰厚，不足以引起药物开发商的太多关注。医生认为它并不严重，患有这种疾病的人太少且分散，无法游说改变。因此，当尼克开始在互联网上搜索帮助他新诊断出的儿子的病情时，他发现几乎没有什么可以参考的——只有英国利物浦的一位患者发布的一些信息。尼克乘火车向北去拜访了他。

鲍勃·格雷戈里是一位直言不讳的前工会和市议会官员，他在晚年被诊断出患有AKU。像尼克和索尼娅一样，他被告知没有治疗方法。但格雷戈里告诉尼克，他正在努力改变这一点。他会见了利物浦大学医院的一位顾问，并表达了他的沮丧之情。为什么医学界抛弃了患有这种疾病的人？他说，这种疾病使他的关节僵硬，感觉就像他一生都穿着锁子甲。为什么科学家们不努力寻找治愈方法呢？

这位医生——拉克什米纳拉扬·兰加纳特，广为人知的名字是兰加——说他会尽一切努力帮助。或者至少，格雷戈里是这样回忆的——他立即将兰加（最初没有告诉他）注册为他想成立的慈善机构的医疗主任。尼克也加入了，承诺筹集资金来支持兰加的研究。

兰加同意参加。但他实际上并没有计划做太多研究。他正忙于糖尿病和肥胖症的研究，而且他知道美国医生正计划对一种有希望的药物进行临床试验。“我真的认为这不会占用我太多时间，”兰加说。“我认为主要挑战将是试验结束后如何使该药物可用。”

该试验是一种名为尼替西酮的药物，最初是在1980年代开发的一种除草剂，但发现对鱼类和老鼠有毒性作用。它作为除草剂的开发被停止了，但拥有它的公司Zeneca Agrochemicals要求英国的一些专家调查它的工作原理。研究人员发现，它以一种意想不到的方式杀死植物：它通过禁用一种名为HPPD的酶来切断植物的叶绿素供应。根据科学文献，世界上HPPD的领先专家是瑞典哥德堡一家医院的临床医生斯文·林德斯特，因此在1991年，研究人员给他打了电话。他的回答让他们感到震惊：他想给孩子们使用尼替西酮。

林德斯特正在寻找一种抑制这种酶的方法，以拯救患有1型遗传性酪氨酸血症（HT1）的婴儿和儿童的生命，这种疾病是由AKU中受影响的相同代谢途径的紊乱引起的。尽管这种除草剂有毒，但HT1的影响是如此具有破坏性和致命性，以至于值得一试。林德斯特在1992年发表在《柳叶刀》杂志上的一篇论文中描述了结果：这种治疗方法的效果比任何人预期的都要好。

根据1980年代在世界各地涌现的法律，公司可以获得经济激励——例如延长专利保护——以将HT1等罕见疾病的治疗方法商业化。这些“孤儿药”可以索要高昂的价格。因此，总部位于斯德哥尔摩的瑞典孤儿生物维特鲁姆公司获得了尼替西酮的许可，并将其作为Orfadin销售。

现在，一种如此廉价以至于打算扔到地上的化合物正在产生数百万美元的销售额——2017年为9600万美元。而且所有这些都没有进行随机对照试验。HT1被认为非常严重，以至于该药物最初是在同情使用豁免下给予的，后来是在公司将在事后收集有关安全性和有效性的必要数据的协议下给予的。

孤儿药的历史

尿黑酸症（AKU）已经为人所知一个多世纪了，并且一直是现代医学遗传学发展过程中的一种突出疾病。

公元前1500年：在埃及木乃伊哈瓦身上发现了该疾病的迹象。

1902年：阿奇博尔德·加罗德（如图）提出AKU遵循孟德尔遗传模式，使其成为有史以来第一个被识别的遗传疾病。

1958年：伯特·拉杜和同事们从生物化学角度证明，一种单一的缺失酶是导致该疾病的原因。

1993年：马丁·波拉克和同事们确定染色体3是编码该酶的基因的位置。

2003年：鲍勃·格雷戈里与医生拉克什米纳拉扬·兰加纳特共同创立了AKU协会。

2005-08年：美国一项探索使用尼替西酮的临床试验发现，尼替西酮对AKU有一定的临床益处，但未达到其主要终点。

2012年：英国利物浦国家尿黑酸症中心成立。尼替西酮作为一项观察性研究的一部分，向居民提供。

2015年：一项大规模、随机对照试验开始在欧洲测试尼替西酮。它包括替代终点，没有安慰剂，但应该让欧洲监管机构满意。

2019年：欧洲试验预计结束。

不灵活的终点

医生们意识到，在HT1中有效的方法，理论上，也应该在AKU中有效。禁用HPPD会阻止氨基酸酪氨酸的分解。减缓AKU患者体内酪氨酸的代谢也应该阻止他们产生如此多的HGA。

患者也知道这一点，许多人渴望获得这种药物。有些人成功了，并报告了病情有所改善，但医生开具“标签外”药物的大多数尝试都被医疗保险公司和其他守门人拒绝了，因为它太贵了。“我无法为鲍勃获得尼替西酮。每年花费4,000英镑[5,000美元]，”兰加说。在美国，价格接近30,000美元。要获得报销，需要获得批准，这意味着需要进行试验。

美国政府介入了。从2005年到2008年，美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员在AKU患者身上测试了尼替西酮。这就是兰加希望报告积极结果的试验。然而，事后看来，该研究从一开始就注定要失败：只招募了40名患者，其中一半没有服用该药物。治疗的成功——临床终点——以非常狭隘的方式定义。医生测量了参与者的髋关节灵活性。当治疗组在该指标上没有显示出比对照组的显着差异时，该试验被认为是失败的。

领导这项研究的NIH科学家温迪·英特罗内说：“这是一个非常困难的消息。“我知道科学界都在等待，我们都期待从中获得良好的临床结果。”

部分问题是，对照组的髋关节活动度并没有像预期的那样恶化。英特罗内推测，这是因为所有试验参与者都接受了定期的物理治疗作为研究的一部分。她说，试验的失败尤其令人沮丧，因为尼替西酮从生物化学角度来看完全符合预期地发挥了作用：接受治疗的参与者的HGA水平直线下降。

尽管如此，在没有达到其终点目标的情况下，尼替西酮不会在美国获得批准。而拒绝为其他地方的标签外使用付费的保险公司和其他卫生官员现在又多了一个理由：证据表明它不起作用。突然之间，利物浦慈善机构成为该疾病的下一个巨大希望。“我们知道它可以起作用，”兰加说。“我们知道我们可以证明这一点。”

大规模试验

为了使临床试验取得成功，并说服监管机构，利物浦团队必须找到更可靠的终点。这意味着跟踪疾病在动物和人体中的进展情况。这将需要更多的研究，这意味着需要资金。

尼克的第一次筹款努力可能不是他最初想的那样。2005年，他参加了一次赞助半程马拉松，以筹集将一位74岁AKU患者的尸体从诺丁汉运到利物浦所需的资金。（“花费了450英镑，”兰加说。“我仍然保留着收据。”）

尸检结果令人感兴趣：尽管这位妇女的软组织完全僵硬，并且因HGA积聚而变黑，但骨骼等组织中的图案是斑驳的。这表明了破坏性沉积物积聚的复杂机制。“那是起点，”兰加说。“我们研究AKU的想法始于尸检的发现。”

尼克——他在2010年辞去了工作，开始全职从事AKU筹款工作——从英国大彩票基金获得了500,000英镑（633,00美元）。这笔钱给了利物浦大学的肌肉骨骼研究员詹姆斯·加拉格尔，用于开发该疾病的小鼠模型。敲除正确的基因后，小鼠表现出预期的HGA积聚——以及当它们服用尼替西酮时，该化学物质的预期下降。

通过写信给英国的60,000名全科医生，利物浦小组随后设法识别和分析了英国81名AKU患者的症状。（考虑到该地区只有70-280人患有这种疾病，这是一个惊人的高数字。）研究人员使用这些观察结果来生成严重程度指数，并评估症状的综合影响。

接下来是重头戏：全面的临床试验。“那时我们比NIH更了解AKU，”兰加说。“我们认为我们可以做得对。”2012年，欧盟委员会同意并表示将拨款500万英镑用于资助一项全面的试验。

然而，出现了一个复杂情况。部分由于尼克的游说，英国国家医疗服务体系（NHS）同意向英格兰和苏格兰所有16岁以上的患者免费提供尼替西酮，只要他们前往利物浦的一个中心（该中心现在以2014年去世的格雷戈里的名字命名）。

从某种意义上说，尼克实现了他的最初目标：他的儿子朱利安和同样受影响的弟弟丹尼尔将获得尼替西酮。但是现在，英国的患者无法参加试验——太多人通过NHS获得了该药物。因此，该团队将目光投向国外，并在欧洲及其他国家的国家中确定了另外400名患有该疾病的人。新招募的人员包括来自约旦的19名患者，在约旦的一些农村地区，AKU异常普遍。穆罕默德·阿斯布负责协调那里的工作，他说他已经发现了该疾病的大片区域。“他们中的许多人来自我南部村庄的亲戚，”他说。

欧洲尼替西酮试验于2015年开始，共有138名患者，研究人员能够扩展随机试验的一些通常限制。不同寻常的是，没有安慰剂——该药物阻止尿液变黑，因此患者很明显他们是否正在服用它。相反，对照组不接受治疗，并且非常清楚这一点。尼克说，这是一个“令人心碎”的决定。尽管如此，只有十几个左右的患者退出了——兰加说，这表明了他们寻找治疗方法的决心。“这些患者很有动力，因为他们以前完全被孤立了，”他说。

欧洲试验比NIH的努力规模更大，但还有另一个更重要的区别。监管机构建议，该试验主要根据替代终点（HGA水平降低）以及症状缓解方面的模糊“积极趋势”来判断，而不是必须证明显着的临床益处（在髋关节旋转或任何其他解剖学测量方面）。如果能够满足这些条件，尼替西酮将在欧洲获得批准用于AKU。

肯特说，这是一个试验灵活性的好例子。他建议监管机构也考虑诸如N-of-1试验之类的变体，其中一次为一个患者引入一种治疗方法，以建立趋势。他还主张努力更快地转向有条件批准，这需要在患者获得治疗后收集更多数据。他说，随着基因分析将患者群体划分为较小的不同亚组，这些步骤对于常见疾病也将变得更加重要。“到那时，传统方法开始崩溃，”他说。

在世界各地，监管机构都面临着加快疗法批准速度的压力，同时又不牺牲安全性和有效性评估。其中一些努力是有争议的——例如，日本批准干细胞疗法的计划在已知它们有效之前，以及美国的“尝试权”法律，该法律允许绝症患者服用未经许可的药物。尼克于2012年共同创立了另一个慈善机构，以帮助罕见疾病患者及其护理人员倡导孤儿药开发。

在AKU试验中，所有参与者都期望接受治疗的人表现出必要的改善——尤其是因为NHS今年早些时候报告了一些积极的结果，NHS正式将其访问计划标记为“观察性研究”。结果不仅显示了预期的循环HGA下降，而且还显示了疾病进展速度的减缓，这是通过利物浦团队开发的症状严重程度指数来衡量的。该论文简单地总结道：“尼替西酮是一种对尿黑酸症有益的疗法。”

兰加说：“我可以告诉你，这种差异是巨大的。我认为我们已经做出了真正的改变，能够做到这一点真是太好了。”

在很大程度上要感谢他的父亲，朱利安·西雷奥——现在18岁——去年8月接受了他的第一剂尼替西酮。他的弟弟丹尼尔也应该很快得到它。如果欧洲的研究一切顺利，该药物的批准将使现在临时的英国供应处于更安全的基础上，欧洲各地的患者将获得治疗。

但其他地方并非如此。尼替西酮仍需获得美国食品和药物管理局的批准才能到达那里的患者手中。与欧洲人不同，美国官员已表示，替代终点是不可接受的。“我没有放弃。我对这种药物仍然乐观，”英特罗内说。然而，对于更多发现婴儿尿液呈红黑色的夫妇来说，穿越——并对抗——系统的漫长旅程才刚刚开始。

本文经许可转载，并于2019年1月9日首次发表。