苏格兰酒吧的鲨鱼咬伤事件引出了我们关于重建破碎身体的一些新想法。在2000年代初期，乔治城大学的美国遗传学家迈克尔·扎斯洛夫前往圣安德鲁斯大学，就动物皮肤中发现的几种天然抗生素发表演讲。讲座结束后，他和一些大学科学家去喝了一杯，其中一位海洋生物学家开始谈论海豚经常被鲨鱼袭击，遭受的咬伤伤口长达45厘米，深达12厘米。但令人惊讶的是，海豚在几周内就痊愈了，没有感染迹象。
扎斯洛夫对这种从可怕伤病中迅速恢复的能力感到震惊，他无法将这次谈话从脑海中抹去。在接下来的几年里，他阅读了关于海豚被咬伤的报告，并与研究这些动物的海洋生物学家交谈。2011年，他在《调查皮肤病学杂志》上发表了一封题为“关于宽吻海豚非凡（且神秘）的伤口愈合过程的观察”的信。他指出，海豚似乎不仅仅是用疤痕修补撕裂的肉，疤痕会产生不同种类的细胞，而是实际上可能正在再生受损的组织。此后不久，他给我们中的一位打了电话。斯特兰奇当时是MDI生物实验室的主席，他正在推动该机构研究刺激再生的天然和合成化合物，扎斯洛夫认为他在动物皮肤中发现的一些抗生素也可能促进这种再生。任何有助于身体替代或修复因疾病或损伤而破坏的细胞的东西都将是一项重大的医学福音。
在那次电话通话的六年之后，我们三人（尹、斯特兰奇和扎斯洛夫）已经证明，一种名为MSI-1436的天然抗生素，最初由扎斯洛夫在一条小鲨鱼中发现，显著刺激了几种受损器官在斑马鱼中再生，并促使小鼠的心肌再生。该化合物似乎释放了一些分子“刹车”，这些“刹车”抑制了组织在遭受损伤后自然再生的能力。在患有模仿人类肌肉萎缩症的小鼠中，它似乎减缓了肌肉退化。我们仍在动物身上进行实验，尚未在人类身上显示出这些效果，但MSI-1436相对于大量在试管中看起来不错但在人体中失败的候选药物而言，具有一个重要的优势：它已被证明是安全的。
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2007年，这种化合物在人体中进行了测试，作为治疗肥胖症和2型糖尿病的潜在疗法，因为它提高了细胞对胰岛素的敏感性。由美国食品和药物管理局监管的研究表明，MSI-1436在高剂量下具有良好的耐受性，并且不会伤害患者。但是，由于该药物以液体的形式存在，需要每天注射，因此不太可能受到已经有更容易服用的药丸等替代品的患者的欢迎。制药公司没有继续研发它。
但是，对于再生受损细胞而言，目前没有很多医疗选择。关于干细胞有很多头条新闻，干细胞是一种未分化的细胞，在正确的提示下，可以产生构成人体的无数高度分化的细胞类型。理论上，它们可以修复受损的部位。不幸的是，尽管经过多年的临床试验和其他测试，干细胞移植仍然受到缺乏疗效和其他严重问题的挑战。目前唯一的广泛用途是骨髓移植，用于治疗血细胞疾病。但是，MSI-1436具有已证实的安全性记录，可能成为有价值的再生医学，用于修复心脏病发作以及可能来自其他毁灭性疾病的破坏。
图片来源：坎贝尔医学插图
修复项目
许多动物都具有惊人的再生能力。蝾螈可以在截肢后重新长出整个肢体。七鳃鳗，一种鳗鱼状的鱼，可以修复被切断的脊髓。斑马鱼，一种流行的水族鱼类，也被广泛用于生物医学研究，可以再生受损的心脏、肾脏、胰腺和附肢。几乎选择任何组织或器官，都可能有一种动物可以轻松地再生它。
即使是人类也没有完全退出这场再生和修复游戏。我们的能力似乎更有限，但我们的皮肤、血液和肠道细胞不断再生。肌肉可以在一些小伤后增加新细胞。就像希腊传说中的普罗米修斯不断再生他的肝脏一样，我们的肝脏在有限的损伤后也可以再生。因此，我们的细胞具有这些能力，但它们会被调低和关闭，尤其是在我们变老时。然而，由于它们首先存在，我们认为有可能用适当的分子信号重新开启它们。但当然，我们首先必须找到那个信号。快速愈合的动物世界是寻找的逻辑场所。
扎斯洛夫在他的动物抗生素勘探中，偶然发现了一类叫做氨基甾醇的分子——MSI-1436就是其中之一——它们也具有刺激再生的潜力，因为它们可以调节细胞活动，例如生长。我们决定使用斑马鱼测试它们的能力。作为脊椎动物，鱼类具有与人类相同的许多主要器官，并且它们约70%的基因与人类 counterparts。它们在胚胎时期是透明的，因此很容易研究解剖结构的变化。我们想看看任何氨基甾醇是否能使鱼类再生组织的能力更快更好。
我们从一个简单的截肢测试开始，切除尾巴的一部分，并将各种氨基甾醇添加到鱼缸的水中。什么也没发生。然而，当我们得到海伦·罗伯茨的帮助时，情况发生了变化，海伦·罗伯茨是一位最近毕业的高中生，在尹的实验室担任实习生。罗伯茨开发了将物质直接注射到斑马鱼体内而不是添加到水中的方法。当她用MSI-1436这样做时，它刺激了尾鳍再生率超过300%。鳍片不再需要10到12天才能再生，而是只需要三到四天，并且没有异常生长的迹象。我们让罗伯茨和一位实验室技术员独立重复实验，比较不同的化合物，并确保他们不知道他们将哪种化合物注射到鱼体内。MSI-1436在每种情况下都有效；其他化合物无效。这令人震惊，并在斯特兰奇的办公室里引发了一些不适合在此重复的兴奋惊呼。
MSI-1436是如何以如此戏剧性的方式刺激再生的？一些科学家研究了它对细胞的影响，在我们做了更多的实验后，答案似乎很清楚：MSI-1436削弱了一种名为蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B) 的酶，它在体内有多种作用，其中之一是调节新细胞的生长。这是一项重要的工作，因为广泛不受控制的生长可能导致器官功能失常或癌变。PTP1B本质上是细胞再生的刹车。我们的化合物释放了那个刹车，但仅在损伤部位，以一种非常局部、集中和受控的方式。
斑马鱼心脏，受损后用化合物MSI-1436处理，迅速再生肌肉并恢复了泵血能力。图片来源：Christina A. Dykeman 和 Yin Laboratory；MDI 生物实验室
当PTP1B刹车时，它通过干扰一类关键的细胞蛋白——受体酪氨酸激酶或 RTK 来实现这一点。RTK 嵌入细胞膜中，构成从细胞外部开始并延伸到内部的信号通路的一部分；通路携带的信号告诉细胞生长和分裂。为了变得活跃并传递那些信号，RTK 需要与另一种分子结合，称为磷酸基团。PTP1B 妨碍了这一点，因为它会切掉磷酸基团。没有磷酸，就没有 RTK 信号，也没有细胞再生。但我们的化合物 MSI-1436 禁用了 PTP1B 的磷酸切割能力。随着这些刹车被禁用，RTK 和细胞再生顺利进行。
心脏病和心脏病发作
除了斑马鱼尾鳍的再生外，我们还发现我们的 PTP1B 阻滞剂刺激斑马鱼心脏的再生。这非常重要，因为虽然人类可能没有尾鳍，但我们有心脏，而且它经常需要帮助。心血管疾病是全球主要的死亡原因，每年导致约 1800 万人死亡，其中 85% 的死亡是由心脏病发作和中风引起的。在心脏病发作中死亡的心肌细胞不会再生，而是形成疤痕，增加再次发作的机会。45 年来，寻找包括干细胞移植在内的治疗方法以帮助心脏自我修复的努力均告失败。
因此，当我们看到 MSI-1436 对鱼类有帮助时，我们转而对小鼠进行测试，小鼠是一种广泛用于心脏病研究的动物模型。我们在啮齿动物中诱发了心脏病发作，然后在四周的时间里每三天给它们注射一次 MSI-1436。器官的泵血能力提高了两倍以上，疤痕组织量减少了 50%，损伤部位的心肌细胞增殖了近 600%。MSI-1436 是已知唯一具有这种效果的小分子。
最近，我们开始在患有完全不同类型疾病的小鼠身上测试该化合物：啮齿动物版本的杜氏肌营养不良症。这是一种缓慢的、退行性肌肉萎缩疾病，与心脏病发作的突然损伤截然不同。我们的初步数据表明，MSI-1436 促使足够的细胞再生，使骨骼肌和心肌保持在萎缩之前。它不能阻止疾病，但可能会减轻其影响。
从动物到人类
对人类有利的是，该化合物刺激了斑马鱼和成年小鼠的组织再生。这些动物物种的进化相隔约 4.5 亿年。由于 MSI-1436 对如此不同的生物有效，因此该化合物最有可能靶向在生物体中被进化强烈保守或重复利用的细胞通路。它增加了这些通路存在于人体中并可以以类似方式操纵的可能性。
然而，在不同人群中测试候选药物与严格控制的实验室动物研究截然不同。临床试验失败的可能性很高。尽管有充分的理由对 MSI-1436 感到乐观，但现实情况是，在我们对人体患者进行试验之前，我们不会真正知道它是否对治疗心脏病发作有效。作为朝着这个方向迈出的第一步，我们已开始由美国国立卫生研究院资助的猪心脏病发作模型中对这种候选药物的测试。猪的心脏与人类心脏非常相似，动物的大小使我们能够比在小鼠身上更好地模拟人类心脏病发作及其早期治疗。如果猪试验结果呈阳性，我们将有充分的准备向 FDA 寻求进行临床试验的许可。
在我们的研究中，我们还将密切关注癌症迹象。再生医学中的一个担忧是，刺激组织生长和修复的治疗可能会引发不受控制的细胞增殖，这是癌细胞的生物学标志。我们认为 MSI-1436 的这种担忧较低。在早期作为糖尿病和肥胖症药物的广泛毒性测试旨在识别癌症等问题。没有发现任何问题，FDA 认为 MSI-1436 可以安全地用于人体患者研究。限制 PTP1B 的存在似乎也相当安全。负责制造它的基因于 1999 年首次在小鼠中敲除。这些小鼠已被广泛研究。它们没有显示出明显的肿瘤生长迹象，这表明即使长期抑制 PTP1B 也不会引起癌症。此外，使用 MSI-1436 刺激组织再生的治疗可能只会持续几周或几个月。
最后，我们自己的实验表明，MSI-1436 仅在损伤部位起作用，并且不会将正常组织中的细胞送入某种癌变状态。在斑马鱼和小鼠中，当用该化合物治疗受伤动物时，我们没有观察到组织过度生长或组织和器官形状异常（恶性肿瘤生长的迹象）。我们在单细胞斑马鱼胚胎中测试了这个想法，这是鱼类发育的高度敏感点。注射该化合物连续 14 天的胚胎发育成正常的成年动物。从单细胞到完全成熟的动物显然是一个复杂的过程，需要大量的细胞增殖和分化。许多药物和环境因素很容易在如此早期阶段给予时使其完全失调。令人欣慰的是，MSI-1436 不会。
天然优势
也许动物对该化合物反应良好，因为它首先在动物中进化而来。它不是在基因工程实验室小鼠中或在医疗中心的培养皿中生长的细胞中或在药物公司的数万种合成化学物质的筛选中鉴定的。我们的发现来自我们从海豚、鲨鱼和斑马鱼身上学到的教训。MDIBL，我们利用这些教训的地方，成立的目的正是为了做到这一点。我们的机构始于 1898 年缅因州海岸的一个海洋研究站，当时生物学家希望与他们试图理解的自然世界建立直接联系。
不幸的是，这种联系是更大的生物医学研究企业，尤其是制药行业已经逐渐远离的东西。当然，计算机设计的分子有重要的作用。但未参与我们研究的斯托尔斯医学研究所的再生医学生物学家 Alejandro Sánchez Alvarado 告诉我们，MSI-1436 是“当科学家选择远离熟悉的事物并从自然界中寻找解决棘手的生物医学问题的答案时会发生什么的一个很好的案例研究”。