大量 COVID 新药

劳伦斯·塔巴克大约需要 15 分钟才能一口气说完他负责监管的临床试验项目中正在测试的所有潜在 COVID-19 疗法：一个冗长且拗口的清单，其中包括用于解除病毒武装、缓解炎症和阻止血栓的药物。在过去两年中，由美国国立卫生研究院 (NIH) 运营的 ACTIV 项目已纳入 30 多项研究（其中 13 项正在进行中），研究对象是从 800 名候选药物中选择的治疗剂。其中几项研究预计将在今年上半年报告结果。

而这仅仅是他的项目；全球还有数百个项目正在进行中。塔巴克表示，无论这些结果是积极的还是消极的，2022 年都将有望为如何最好地治疗 COVID-19 提供一些亟需的清晰度。“我们希望未来三到四个月将非常令人兴奋，”马里兰州贝塞斯达美国国立卫生研究院代理院长塔巴克说。“即使一项试验没有显示出疗效，那仍然是非常重要的信息。它告诉你什么不应该使用。”

疫情爆发近两年后，这些信息仍然非常需要：全球每天新增感染人数超过一百万，死亡人数达数千人，COVID-19 继续给医疗保健系统带来压力，并造成可怕的人员伤亡。研究人员已经开发出一些选择——包括最近几个月在一些国家获得授权的两种口服抗病毒药物 Paxlovid 和 molnupiravir——在某些情况下有所帮助。但仍然存在差距，研究人员认为，今年将带来新药和旧药的新用途，包括更好的轻度 COVID-19 疗法。

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尽管疫苗仍然是控制疫情的最重要方法，但仍然迫切需要更好的疗法 来治疗那些无法——或 选择不——接种疫苗的人，他们的免疫系统无法对疫苗接种做出充分反应，或者经历突破性感染的人。“对抗疫情的主要工具是预防，而预防的主要工具是疫苗接种，”伊朗大不里士医科大学临床药学研究员塔赫尔·恩泰扎里-马莱基说。“但是，当疫苗不起作用时，新药可以填补空白——例如，对抗新的变异株。”

随着时间的推移，研究人员加强了临床试验基础设施，冠状病毒 SARS-CoV-2 的反复激增确保了潜在研究参与者的充足来源。塔巴克表示，结果是药物管线加速发展（参见“爆发式增长的管线”）。“已经两年了，这对每个人来说都感觉很长，”总部位于伦敦的制药分析公司 Evaluate 的咨询和分析主管保罗·弗丁说。“但在药物开发的宏伟蓝图中，这并不算很长。”

涓涓细流汇成洪流

在疫情初期，许多研究集中在寻找治疗 COVID-19 重症患者的方法，以拯救生命并减轻医院的压力。2020 年年中，科学家发现一种名为地塞米松的类固醇可以抑制过度活跃的免疫反应，这种反应会导致严重疾病的晚期，并且 降低 这类人群的死亡率。此类类固醇仍然是降低 COVID-19 死亡率最有效的治疗方法。

其他药物更直接地针对病毒，但必须由医疗专业人员给药，从而限制了其使用。加利福尼亚州福斯特城吉利德科学公司生产的 抗病毒药物瑞德西韦 (Veklury) 以输液方式给药，因此直到最近，它仅供 COVID-19 住院患者使用。（1 月 21 日，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准瑞德西韦用于 COVID-19 并发症高风险人群的门诊治疗。）

几家公司已经开发出单克隆抗体——免疫系统大量产生的用于结合和禁用 SARS-CoV-2 的中和抗体的大规模生产版本。这些疗法提供了 另一种早期治疗途径，目前有 200 多种单克隆抗体正在开发或获得授权。但与其他治疗方法相比，它们价格昂贵、供应短缺，并且通常必须输注。最近的一个例外是由两种单克隆抗体组成的持久组合，称为 Evusheld。这种药物由英国剑桥的阿斯利康公司生产，可以肌肉注射，并于去年 12 月获得 FDA 授权，用于预防 SARS-CoV-2 高暴露风险人群的 COVID-19。

随着时间的推移，重点开始转向可以在医院外用于治疗轻症的药物，以期防止病情发展为更严重的疾病。2021 年底， 两种抗病毒疗法——Lagevrio（莫努匹韦），由总部位于新泽西州肯尼沃斯的默克公司和佛罗里达州迈阿密的 Ridgeback Biotherapeutics 公司开发；以及 Paxlovid（尼马特雷韦和利托那韦两种药物的组合），由总部位于纽约市的辉瑞公司开发——以药丸形式上市，可以在家中服用。

马德里康普顿斯大学药学研究员何塞·卡洛斯·梅嫩德斯·拉莫斯指出，这两种药物都不是万能药。一项实验室研究 表明，莫努匹韦可能能够引起人类 DNA 突变，导致监管机构建议孕期不要使用。包括法国和印度在内的一些国家选择不批准使用。而 Paxlovid 的使用可能会受到限制，因为它可能会与多种常用药物相互作用。

幸运的是，这两种药物可能很快就会有伴了。许多正在试验中的抗病毒药物都针对两种关键病毒蛋白中的一种，目的是阻止病毒复制。与莫努匹韦一样，其中一些药物针对一种名为 RNA 依赖性 RNA 聚合酶的蛋白质。中国西安陕西科技大学药学研究员梁承远表示，大约有 40 个候选药物正在开发中。另有大约 180 个分子的作用类似于 Paxlovid，并阻断 SARS-CoV-2 主要蛋白酶蛋白，该蛋白酶负责将病毒蛋白剪切成最终的功能形式。在这些蛋白酶抑制剂中，进展最快的是日本大阪盐野义公司生产的 S-217622，该药物正处于后期临床试验阶段。

其他具有全新靶点的抗病毒药物也在管线中稳步推进。其中一些药物被选中 阻断 SARS-CoV-2 用于渗透细胞的人类蛋白质，而不是病毒蛋白质。例如，一种名为普立肽素的癌症药物靶向一种名为 eEF1A 的人类蛋白质，该蛋白质参与蛋白质的合成，并且对多种病毒病原体的复制至关重要。普立肽素已被证明可以减少小鼠体内 SARS-CoV-2 的复制，目前正处于 III 期临床试验阶段。

拉莫斯说，与以病毒蛋白为靶点相比，以 eEF1A 等人类蛋白质为靶点可能会使病毒更难突变以逃避药物。“另一方面，以宿主蛋白为靶点可能会导致毒性，”他补充道。对于普立肽素，拉莫斯希望限制 SARS-CoV-2 复制所需的剂量足够低，治疗持续时间足够短，从而使该药物成为一种安全的抗病毒药物。

研究人员希望以少量其他对 SARS-CoV-2 复制至关重要的病毒和人类蛋白质为靶点。例如，大阪小野制药公司生产的药物卡莫司他可抑制一种名为 TMPRSS2 的人类蛋白酶，SARS-CoV-2 和其他几种冠状病毒利用该蛋白酶进入人体细胞。卡莫司他已在日本用于治疗非病毒性疾病，如胰腺炎。

新的组合

一些熟悉的 COVID-19 抗病毒药物可能会找到新的用途，无论是在使其易于给药的配方中，还是在不同的患者群体中。瑞德西韦等抗病毒药物似乎在感染早期、严重疾病发生之前给药效果最佳；研究人员正在研究口服制剂，以确定情况是否确实如此。

相反，研究人员还想知道新的口服抗病毒药物是否可以改善 COVID-19 重症患者的预后。对住院患者进行的莫努匹韦临床试验表明，当免疫系统导致损伤时，这些药物对中度或重度疾病无效。但英国牛津大学的流行病学家和传染病专家彼得·霍尔比表示，对住院患者的研究可能规模太小，研究人员无法得出确凿的结论。他说，这是疫情期间的常见问题：许多研究人员 启动了快速、小型的试验，招募的参与者太少，无法得出明确的答案。一些疗法被过早放弃。“研究规模不够大，而且在我们看来，很多东西被过早地抛弃了，”他说。

霍尔比是英国 RECOVERY 试验的主要研究人员之一，这是一项针对 COVID-19 住院患者的大型多疗法试验。他说，RECOVERY 将测试莫努匹韦，最终还将测试 Paxlovid。治疗病情较重的患者可能是充分利用这些稀缺药物的最佳方法。大多数感染者不会发展成重症，而且没有明确的方法可以判断谁会发展成重症；给轻症患者用药可能不如治疗重症患者那样有效益。他说，在药物供应不足的情况下，“你必须有针对性地使用有限且昂贵的资源”。

RECOVERY 试验还将开始研究这些抗病毒药物在联合使用时是否具有协同作用。试验中的一些参与者将接受其中一种药物；另一些参与者可能会接受两种药物的组合，或者其中一种抗病毒药物与单克隆抗体的组合。研究人员希望，联合使用抗病毒药物可以提高其疗效，并降低病毒产生耐药性的可能性。“我们没有太多抗病毒药物选择，”霍尔比说。“如果我们失去任何一种，那将是一场灾难。”

研究人员正在探索 COVID-19 住院患者的其他治疗方案。这个晚期阶段的治疗 通常侧重于免疫系统，免疫系统在病毒感染的刺激下会变得异常活跃，并可能开始损害身体自身的组织。抗炎药是首选。RECOVERY 目前正在研究更高剂量的类固醇，如地塞米松，并且几项试验正在研究称为 SGLT2 抑制剂的糖尿病药物（也被认为具有抗炎特性）是否对中度至重度 COVID-19 患者有帮助。

再利用和再利用

在全球范围内，一些最重要的试验是那些研究广泛可用的、为治疗其他疾病而开发的药物的试验。牛津大学传染病数据观察站主任菲利普·盖林表示，令人沮丧的是，许多大型临床试验都集中在一些疗法上，而这些疗法在许多国家要么太贵买不起，要么太难给药。“低收入和中等收入国家的需求与研究水平之间存在明显的脱节，”他说。“大部分大型资金都集中在高收入国家的需求上。”

这反映在早期对 COVID-19 重症患者的关注上，他们来到医院并在重症监护室 (ICU) 接受治疗。“在低收入国家，你没有 ICU 容量，”盖林说。“你想要做的是努力防止非重症患者转为重症，但这显然不是资助者的优先事项。”

内罗毕被忽视疾病药物倡议组织（一家非营利组织）东非临床运营代表、公共卫生专家博尔纳·尼亚约克指出，早期关于治疗轻度 COVID-19 的大部分研究都集中在单克隆抗体上。但她说，这些药物在低收入和中等收入国家构成挑战，因为它们价格昂贵，而且需要低温储存并由训练有素的医务人员给药。而较新的口服抗病毒药物有望更便宜，但仍然供不应求。

为了寻求更实用的解决方案，尼亚约克关注 ANTICOV 试验，该试验正在撒哈拉以南非洲 13 个国家的 19 个地点招募参与者。该试验正在研究一系列再利用的疗法，包括抗寄生虫药物伊维菌素；一种名为布地奈德的吸入性类固醇；以及抗抑郁药氟西汀。（其他试验，包括 ACTIV 运行的一项试验，正在测试一种类似的抗抑郁药，称为氟伏沙明，该药物在一些早期临床试验中显示出前景。）

其中一些疗法 已经在较小的临床试验中进行过测试——有时甚至失败了。特别是伊维菌素，尽管临床试验表明该药物在感染早期阶段作为抗病毒药物无效，但它已成为许多国家 一种流行但有争议的 COVID-19 疗法。ACTIV 和 ANTICOV 都在重新测试该疗法。ACTIV 正在对轻度至中度 COVID-19 患者进行一项试验，结果预计将在未来几个月内公布。“无论我们发现什么，都会引起许多人的兴趣，”塔巴克说。ANTICOV 试验将测试伊维菌素对 COVID-19 重症患者的潜在抗炎特性，并将其与一种抗疟疾药物联合使用。尼亚约克说，临床前数据令人鼓舞。“将作用机制不同的药物结合使用会增加治疗成功的机会，”她说。

药物开发人员在寻找 COVID-19 疗法时仍然面临挑战。例如，梁说，用于研究的 非人灵长类动物短缺，而且动物成本也飞涨。

尽管临床试验计划者并不缺少参与者，但在疫情期间运行试验仍然很复杂：新出现的病毒变异株可能会改变症状谱、疾病的严重程度以及受影响最严重的人群。在某些情况下，变异株已使 COVID-19 疗法——尤其是 某些单克隆抗体——过时。相比之下，瑞德西韦等作用范围更广的药物（于 2015 年开发，并在动物模型中针对严重急性呼吸综合征 (SARS) 和中东呼吸综合征 (MERS) 以及在人体中针对埃博拉病毒进行了测试）可能在未来的疫情中成为有用的工具。弗丁说，在这种混乱之中，很难知道目前试验中的众多疗法中哪种会成功。“整个事情就像一个巨大的翻滚泡沫；目标一直在变化，”他说。“很难选出赢家。”

本文经许可转载，并于 2022 年 3 月 1 日首次发表。