癌症治疗往往带有很大的偶然性。尽管癌症遗传学取得了进展,但医生在为个体患者做出决策时掌握的信息仍然有限。人们在指望治疗能起作用的同时接受治疗,却不知道自己会从中受益还是受害。
马萨诸塞州总医院的一个研究小组可能找到了一种更有效地实现癌症个体化治疗的方法。他们目前正在改进和测试一种芯片实验室,该实验室只需从患者一茶匙的血液样本中取样和分析循环肿瘤细胞,从而在许多患者中避免了有时具有危险性的活组织检查。“这种芯片将为癌症患者做出合理的决策提供可能,”在波士顿生物微电子机械系统资源中心设计该设备的团队负责人迈赫迈特·托纳说。托纳将他的新系统比作艾滋病患者测量病毒载量和T细胞的方式,以便调整他们的药物。“癌症也可能如此,”他表示。
大多数癌瘤都会脱落恶性细胞,这些细胞进入血液并扩散,有时会附着到新的区域形成肿瘤。这些循环肿瘤细胞(CTC)仅占血细胞的一小部分,在转移性疾病患者中通常少于百万分之一;在患有尚未明显扩散的局限性早期肿瘤的患者中,它们甚至更少。研究人员意识到,循环肿瘤细胞虽然稀有,但为实时了解肿瘤生物学的动态提供了一个潜在窗口。
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该团队采用了微流体技术,这项技术在过去25年中发展起来,用于分析微量的液体和气体,以捕获那些罕见的细胞。与其他的微流体仪器一样,该团队称之为CTC芯片的设备,包含一个硅蚀刻芯片,芯片上装有微柱,一个用于封闭流体和芯片的腔室,以及一个气动泵。这些柱子,或称微柱,充当微型试管,细胞和化学物质可以在其中混合、粘附和接受评估。
CTC芯片依靠78,000个微柱从正常血液成分的混合物中抓取癌细胞,这些癌细胞通过精确控制的吸力在系统中蜿蜒前进。这些柱子涂有上皮细胞粘附分子(EpCAM)的抗体。几乎所有的癌细胞表面都带有EpCAM,它在指导细胞如何相互结合、发出信号和迁移方面起着关键作用。正常的血细胞缺乏EpCAM,因此只有恶性细胞才会粘附在微柱上的抗体上。
在他们对该芯片的首次测试中,研究人员在2007年12月20日的《自然》杂志上描述了这项研究,他们使用了来自116名肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌或结直肠癌患者的血液样本,并在除一例外的情况下成功分离出循环肿瘤细胞。CTC芯片发现癌细胞的灵敏度高达十亿分之一的血细胞,这使其比最广泛使用的传统方法强大至少100倍,传统方法需要将大量的血液样本与抗体包被的微珠一起孵育。与使用微珠制备的细胞相比,这些细胞也处于更好的分析状态。
在另一项试验中,研究人员使用该芯片评估了27名肺癌患者的肿瘤遗传学。在2008年7月24日《新英格兰医学杂志》上发表的一项工作中,他们鉴定了大多数病例循环肿瘤细胞中的相关基因异常,并在一些患者中发现了新出现的突变,这些突变赋予了对酪氨酸激酶抑制剂的耐药性,而这些患者正在服用这类药物。过去,需要重复活组织检查才能确定这些类型的基因变化。
“这是我们在监测患者能力方面取得的巨大进步,”德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心胸腔肿瘤学家罗伊·赫布斯特评论道,他没有参与这项工作。通过提供一种非侵入性的方法来跟踪肿瘤细胞的数量和质量,该芯片“为个体化医疗和有效的治疗提供了可能性,”他说。
对于美国每年诊断出的215,000名肺癌患者来说,对更好诊断工具的需求尤其迫切,托纳的合作者,马萨诸塞州总医院胸腔肿瘤中心主任托马斯·林奇说。在肺癌患者中,即使是小的活组织检查也存在失血、感染以及在极少数情况下受影响肺部塌陷的风险。
赫布斯特警告说,这些发现需要在更大的临床试验和其他医疗中心得到验证。在马萨诸塞州总医院,研究人员现在正在评估该芯片在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌患者中测量癌症生长和治疗反应的效果。
通过直接检查血液中的癌细胞,CTC芯片也可能揭示新的治疗靶点,并帮助确定转移何时以及如何发生。托纳认为,一旦该芯片在更大的临床研究中证明了自己的价值,可能性将是无限的。他表示,未来,它可能成为一种筛查工具,用于发现早期癌症,甚至“可以用于年度体检”。
癌症护理的个体化
癌症疗法经常失败,原因是不同个体之间存在基因差异。在个体化癌症护理中,医生会根据每位患者癌症的特定特征来定制治疗方案。例如,结肠癌患者通常接受针对生长因子受体的抗体治疗。虽然这种疗法每月花费近10,000美元,可以延长生命并使一些患者感觉更好,但它仅对那些具有K-ras正常版本的患者有效,K-ras是一种对肿瘤生长至关重要的信号蛋白的基因。因此,如果医生在开出这些药物之前检查肿瘤中是否存在K-ras突变,他们就可以将护理导向那些会从中受益的人,从而使其他人免受治疗的费用、麻烦和可能的副作用。E.S.
注 (2009年3月30日):标题在发布后进行了修改,以更正一个错误。