细胞内部就像一栋有很多房间的房子。被称为细胞器的微小分隔间是细胞内版本的器官，如身体中的肝脏或胰腺。每个细胞器都被分配了自己专门的任务。例如，有细胞核，细胞 DNA 的所在地，产生能量的线粒体，以及组装完整蛋白质的核糖体。
一个不太为人所知的细胞器是不起眼的液泡，长期以来被认为是细胞垃圾桶。传统上，液泡以清理细胞而闻名，通过分解和处理旧的或有缺陷的蛋白质。它们通过在其内部维持酸性环境来实现这一点。在液泡的膜上驻留着一系列蛋白质泵，这些泵将正氢离子 (H+) 从周围的胞质溶胶移动到液泡中，从而增加其酸度。
最近的研究表明，液泡不仅仅是细胞的垃圾场。事实上，它们在细胞整合关于其营养状况的信息的方式中发挥着至关重要的作用，并且它们根据细胞的需求释放或隔离营养物质，这些需求在整个细胞周期中都会变化。
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液泡利用质子梯度（膜内外酸度差异）为其表面被称为氨基酸转运蛋白的蛋白质提供能量。转运蛋白使液泡能够将氨基酸移动到内部并隔离它们——然后在细胞周期的特定时间点释放它们，此时细胞即将分裂以产生子细胞。
Alphabet 旗下位于旧金山的 Calico Labs 的一个研究团队最近表明，为了实现这一点，液泡在每个细胞周期中都会经历剧烈的 pH 值振荡——pH 值是衡量细胞内部酸度的指标。这些 pH 值振荡协调氨基酸的释放，正好在需要它们为子细胞提供营养时。否则不受控制的氨基酸释放可能会毒害线粒体，导致代谢缺陷以及与疾病和衰老相关的其他问题。因此，研究人员说，pH 值振荡——以及它们随着细胞衰老而发生的 breakdown——可能是理解一大类衰老疾病的关键。
纽约州立大学上州医科大学的生物化学家 帕特里夏·凯恩 解释说，以前每个人都认为液泡是一个终端隔室，物质在那里被降解。她研究液泡 ATPase，即向液泡中泵入质子的酶。现在我们看到，液泡不仅仅是废物处理的终端隔室，还是细胞在需要时（例如在细胞生长和分裂期间）可以利用的营养物质的储存库。
比利时鲁汶天主教大学研究酵母营养感知和信号传导的 乔里斯·温德里克克斯 补充说：“pH 值是非常有趣的，而且是很长一段时间以来被忽视的东西。” “困难在于‘你如何测量细胞器中的 pH 值？’现在我们有工具可以做到这一点，”他解释说，并提到了 Calico Labs 团队开发的一种分子，该分子的荧光水平与酵母液泡的酸度相对应。这使得研究人员能够实时检测和跟踪液泡中 pH 值的变化。
大约十年前，当时都在弗雷德·哈钦森癌症研究中心的 丹·戈特施林 和 亚当·休斯 发现，衰老的酵母细胞的液泡慢慢失去维持其低 pH 值的能力。休斯和戈特施林观察到，液泡酸度的丧失会导致线粒体功能障碍和衰老（酵母细胞的寿命通常约为 30 个细胞分裂周期）。防止液泡酸度的丧失减少了线粒体功能障碍并延长了酵母细胞的寿命。
研究人员发现，液泡酸度的丧失意味着液泡膜上的氨基酸转运蛋白无法完成其工作。这导致氨基酸不受控制地释放到胞质溶胶中，从而毒害线粒体。过多的氨基酸 半胱氨酸“搞砸了” 对线粒体至关重要的铁硫簇的形成。（线粒体需要铁来制造携带能量的分子三磷酸腺苷，即 ATP。）没有铁硫簇，线粒体功能会受到严重损害：线粒体开始产生大量活性氧，从而导致衰老和 DNA 修复缺陷。
现在在犹他大学领导一个团队的亚当·休斯说，很明显，细胞不仅仅是将液泡用作储存库。液泡不仅在需要时提供氨基酸。同样重要的是，液泡在不需要氨基酸时隔离氨基酸，以防止它们造成破坏。
现在是 Calico Labs 杰出首席研究员的戈特施林领导的一个团队现在发现，酵母细胞中的液泡不仅随着细胞衰老而逐渐失去酸度，而且还显示出惊人的动态 pH 值振荡，每次细胞分裂都会发生。波动的 pH 值协调氨基酸释放与细胞周期不同阶段的不同代谢需求。研究人员开发了一种灵敏的化学传感器，首次可视化细胞分裂期间液泡内部的这些振荡。
研究人员观察到，当新的细胞芽首次出现时，液泡 pH 值较低（非常酸性），然后在子细胞与母细胞分离之前升高——变得更碱性。通过这种方式，液泡可以精确控制何时在整个细胞周期中释放氨基酸，并可以在子细胞出芽之前立即为其提供营养。
戈特施林解释说：“分裂细胞在细胞分裂期间需要突发性的营养物质。” 但当细胞不分裂时，细胞需要安全地隔离氨基酸，以避免损害线粒体。
为了探究 pH 值振荡是如何控制的，研究人员尝试了不同的方法来操纵它们。例如，该团队发现，当酵母细胞在没有氨基酸的情况下生长时，pH 值振荡被消除。当研究人员将氨基酸添加回生长培养基时，它们可以恢复。同样，一种抑制 TOR（雷帕霉素靶蛋白）信号传导（主要的营养感知细胞途径之一）的药物中断了 pH 值振荡。研究人员进一步发现，在缺乏 pH 值振荡的酵母突变体中，细胞上调了参与氨基酸生物合成的酶。这表明细胞感知到氨基酸饥饿。但考虑到它们无法从液泡中释放任何隔离的氨基酸，它们唯一的选择是从头开始制造氨基酸。
尽管这些 pH 值振荡是细胞协调营养可用性与细胞周期的令人兴奋的机制，但仍有许多未解决的问题。例如，尚不清楚这些 pH 值振荡是如何精确调节的，也不完全清楚为什么细胞会随着衰老而失去控制液泡中 pH 值振荡的能力。弄清楚这个过程是如何崩溃的可能为如何干预和预防对线粒体功能和 DNA 修复的级联负面影响提供线索。
戈特施林说：“我们看到 [这个过程] 崩溃了，我们想要弄清楚的事情之一是‘它是如何崩溃的？’” “这就是为什么我们对正在被感知 [以引起这些振荡] 的东西以及然后‘这种感知是如何崩溃的？’”感到兴奋。
温德里克克斯说，即使问题仍然存在，毫无疑问，这些振荡——以及它们随着年龄增长而消失——是理解各种衰老疾病的关键，他使用酵母作为研究阿尔茨海默病、帕金森病和癌症的模型。液泡酸度丧失可能导致疾病的机制有很多。首先，酸度的丧失阻止细胞清除旧的或有缺陷的蛋白质，它们的积累可能导致阿尔茨海默病的特征性蛋白质斑块。此外，酸度的丧失和随之而来的氨基酸释放毒害线粒体，导致线粒体代谢缺陷。产生过多的活性氧会损害 DNA 并导致突变，从而滚雪球般地导致更多的细胞缺陷。
温德里克克斯怀疑这些 pH 值振荡可能不仅限于液泡，因为该细胞器与线粒体和称为内质网的膜网络密切相互作用。通过这个过程，不同类型的细胞器相互沟通和交换营养物质。如果其他细胞器中的 pH 水平与液泡中的 pH 水平不同步，那将是令人惊讶的。这将对细胞功能产生广泛的影响。细胞酶各自都有一个狭窄的 pH 值范围，在其中它们可以最佳地发挥功能，因此 pH 值振荡将导致不同细胞隔室中的酶活性发生变化，有时是剧烈的变化。温德里克克斯说：“许多疾病起源于细胞器功能障碍，但这种功能障碍在许多情况下可能与 pH 值有关。”