生物学中有两个基本理论：达尔文的自然选择进化论和细胞理论，即生物体生命由一个或多个细胞组成的观察，细胞是生物学的原子。此外，所有细胞都通过细胞分裂从先前的细胞中产生，在此过程中传递其基因中的DNA源代码。多细胞生物已经以极大的热情接受了这种生活方式，进化成庞大的、高度多样化的细胞群落，这些群落以紧密协调的方式在所有器官中协同工作，其方式超出了我们的理解，并构成了生物。一个典型的人体包含惊人的 30 万亿个细胞（数量接近美国国债的总美元数），其中只有不到 2000 亿个细胞，不到 1%，构成中枢神经系统。
聚焦于大脑，19 世纪解剖学家的显微观察提供了对不同神经元的最早描述，这些神经元至今仍在研究中：贝茨神经元、浦肯野神经元、梅内特神经元等等。染色的发明使它们的光辉复杂性可见。染料精确地染色，甚至包括细胞遥远的组成部分——树突，微小的、丝状的信号接收天线；细胞体，神经元的处理中心；以及轴突，细胞的输出线。
西班牙神经解剖学先驱圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔的手绘草图为确立大脑的神经元学说做出了巨大贡献。他的画作在世界各地的画廊展出，装饰着咖啡桌书籍、T 恤，以及第一作者（科赫）“纹身”的左上臂，揭示了不同细胞类型的独特性质：小脑的浦肯野细胞，具有珊瑚状树突树；大脑皮层的锥体细胞；以及铺满眼睛后部的细胞层。
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通过如此费力的解剖学研究，人们清楚地认识到大脑中存在许多类型的神经元。每个区域，例如视网膜、脊髓、小脑、丘脑和大脑皮层（大脑的最外层，产生知觉、记忆、思想、意识和行为），都有其自身专门的细胞类型补充，所有这些细胞类型和谐地协同工作。就像在任何发达经济体中一样，一切都与分化和整合有关。
这使得神经系统与集成电子电路的架构截然不同，在集成电子电路中，少量的专用晶体管类型排列在包含数百亿个晶体管的平面结构上，可以实现任何可能的计算。当然，身体和大脑是从一个受精卵自我组装而成的，这个漫长、无人监督的过程在子宫内需要九个月，并且直到成年后二十年才结束，而计算机是在严格的工业质量控制和质量保证规则下以其静态最终形式制造的。
人类皮层上层存在五种类型的兴奋性神经元。修改自 Berg 等人，《自然》杂志，2021 年。图片来源：Staci Sorenson
详尽地编目所有类型的大脑细胞并表征它们的形状、分子成分以及输入到输出的功能，具有相当大的学术和临床意义。许多神经系统疾病可以追溯到特定类型细胞的缺陷和脆弱性。它们包括视网膜失明，如视网膜色素变性和莱伯先天性黑矇；脊髓性肌萎缩症；德拉韦综合征（也称为婴儿期严重肌阵挛性癫痫）；额颞叶痴呆症；阿尔茨海默病；以及肌萎缩侧索硬化症（也称为卢伽雷病）。
正是对这种细胞清单的需求促使美国国立卫生研究院领导下的美国脑计划在 2017 年建立了脑计划细胞普查网络 (BICCN)。其目标是识别构成哺乳动物大脑的所有不同类型的细胞。 BICCN 是美国大学和非营利性研究机构的顶尖研究人员之间广泛的合作，由众多大型资助项目资助，其中三个由 Mike Hawrylycz 以及最后两位作者（莱恩和曾）领导，他们都来自艾伦脑科学研究所。
BICCN 和一项名为人类细胞图谱的独立国际努力（旨在对构成人体的所有器官中的细胞类型进行分类）都基于一种强大的分子技术——单细胞 RNA 测序，这项技术已经在生物学领域掀起了风暴。
每个细胞的细胞核内都携带使其生物体成为其自身的遗传信息。它的 DNA 是它如何发育成成年形态的蓝图。这是生物体的源代码，持久且冗余。然而，虽然生物体中的细胞通常携带相同的源代码，但视网膜细胞与浦肯野细胞的不同之处在于在该细胞中表达或开启的实际基因。活性基因在一个高度受调控的过程中转录成细胞的 mRNA，即其转录组（是的，就是构成 mRNA 新冠疫苗跳动心脏的那种 mRNA）。将 RNA 视为在运行时执行的易失性代码，它将源代码转换为操作。
基于下一代技术灵敏度的不断改进，单细胞 RNA 测序 (scRNA-Seq) 读取数千个细胞中正在使用的所有基因的表达谱。这涉及大约 20,000 个蛋白质编码基因和基因组的其他非编码区域，尽管任何给定的细胞仅使用这些转录本的子集。然后可以使用聚类算法将这些转录本分组为离散类型。 scRNA-Seq 现在是生物学和医学领域的黄金标准，适用于从新鲜制备的样品到冷冻和存档的跨多种物种的组织的大型和小型的调查。测序以及分析工具和方法都在不断改进，成本也在不断下降。
scRNA-Seq 可以与其他模式相结合，重建树突树或追踪来自神经元细胞体的线状延伸（称为轴突）的路径，因为它们蜿蜒穿过整个大脑。还有其他技术可以记录神经元响应电流注射的电反应。总而言之，这套技术提供了对细胞结构和功能前所未有的、详细而全面的视图。
BICCN 的大规模工作以标准化和系统化的方式对数十万个细胞进行调查，调查了地貌，构建了皮层细胞类型的图谱以及它们在三个物种中的变化：小鼠、狨猴（在南美洲发现）和人类。 BICCN 的首批成果现在已在国际科学期刊《自然》杂志同时发表的 17 篇文章中发布。任何人都可以使用专用浏览器和查看器访问此数据和元数据，以进一步加速疗法的发现。这是一项大规模的工作，有数百名作者。
这些论文的大部分集中在所有哺乳动物中发现的高度专业化的区域，称为初级运动皮层或 M1。它是沿着皮层左右方向延伸的一条组织带，正好位于头顶下方。该区域代表了大脑控制的各个身体部位的拓扑运动图，从脚趾到脚，再到手等等，一直到嘴唇和嘴巴。在人类中，初级运动皮层的特征是存在异常大的细胞，以描述它们的乌克兰解剖学家贝茨命名为贝茨细胞，这些细胞将其轴突一直向下发送到脊髓。
BICCN 计算科学家将各种聚类算法应用于来自 M1 细胞的 mRNA 转录本以对细胞进行分类，识别出约 100 种不同的细胞类型。也就是说，细胞可以被分类到一百个不同的箱子中的一个，每种类型中共享不同的基因组。将这些组跨越检查的三个物种进行对齐，产生了共识分类树，这是一种类似于我们在高中生物学教科书中描述物种时熟悉的表示。树的底部是叶子，45 种细胞类型在三个物种中是保守的。
根据共享 mRNA 转录本的数量（最终是共享的可执行代码），M1 脑细胞分为两大类：神经元衍生细胞和非神经元衍生细胞。沿神经元分支的下一个分裂将真正的神经元与神经胶质细胞分开。八种神经胶质和非神经元类型组包括少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞，所有这些细胞对于支持和滋养神经元都至关重要。神经元组分为 13 种兴奋性或谷氨酸能神经元类型和 24 种抑制性或 GABA 能神经元类型，这些类型由它们对其靶标施加的作用定义，即增加或减少它们被兴奋的倾向，即发射动作电位。
树状图显示了在人类、狨猴和小鼠的运动皮层中发现的细胞类型。它以分类法的形式显示，将细胞分为神经元细胞和非神经元细胞。然后，沿着神经元子分支向下移动，有兴奋性（谷氨酸能）和抑制性（GABA 能）神经元。前者释放称为神经递质的化学物质，这些化学物质发送电脉冲，即轴突电位。后者发出神经递质，抑制这种活动。图的底部是分散在皮层不同层中的特定细胞类型的列表。修改自 BICCN 等人，《自然》杂志，2021 年。图片来源：Nik Jorstad
GABA 能细胞反过来又进一步细分为六个亚类，这些亚类遍布皮质片的深度，从最表层（第 1 层）一直到其底部（第 6 层）。它们也称为局部中间神经元，因为它们往往具有有限的空间范围，调节和抑制兴奋性细胞的电活动，其中大多数是所谓的锥体神经元，它们将其输出发送到其局部邻域以外的区域。
不同的谷氨酸能兴奋性神经元也同样根据它们在皮质片内的位置进行分离，即它们细胞体所在的层（例如，第 2 层与第 5 层）以及它们发送信息的位置。它们可以将信号发送到其他皮质区域、纹状体、丘脑或脊髓（例如，巨大的贝茨锥体细胞）。每个细胞的 mRNA 都表达其输出目标区域的邮政编码。分子转录本以神经解剖学家熟悉的密集术语指定目的地：大脑半球内和大脑半球外投射神经元或皮质-丘脑投射神经元。
这些研究的一个新颖之处在于，它们既测量了基因表达（使用 scRNA-Seq），又测量了细胞包装材料或染色质的状态。DNA 包裹得越紧，基因就越不可能被转录机制访问——这是使用称为单细胞表观基因组学的技术来测量的。也许不足为奇的是，基因表达和基因调控结构（反映在表观基因组学数据中）高度一致。虽然前者提供了对哪些基因被开启的洞察力，但后者（测量每个细胞的染色质状态）更类似于细胞的生活史，并最终是它的身份。
构成化学元素周期表的自然元素的数量有一个精确的答案：92 个（包括核反应的副产品）。构成大脑的大脑细胞类型的数量这个问题没有答案。鉴于每个细胞都表达数千种不同的 RNA 分子，因此始终可以在细胞之间发现越来越精细的区别。潜在的高维景观是缓慢变化的梯度，偶尔会被突如其来的不连续性打断，但没有明显的周期性规律。这种情况可能类似于存在多少物种的问题。
当然，在某种程度上，吉娃娃犬和伯恩山犬都是单一物种犬的成员，但考虑到它们的皮毛、大小和行为，根据所采用的确切指标，这两个品种完全可以被认为是不同的物种。脑细胞也是如此，这取决于测量转录组的 scRNA-seq 技术的变体，以及是否使用额外的表观遗传学、形态学、功能和其他模态特异性标准进行分类和精确的参数设置。但根据所有衡量标准，即使在 M1 中，也至少有 50 种细胞类型，整个大脑中可能有数千种类型。
虽然在任何一种细胞类型中表达的许多确切基因在三个物种之间有所不同，但总体相似性令人震惊，某些类型在所有三个物种中都一一对应，即使小鼠、猴子和人类的最后一个共同祖先生活在 6000 万年前。然而，我们永远不会与小鼠或猴子进行餐桌对话。正是这些显着的跨物种相似性中的差异造成了差异。这不仅包括大脑中表达的基因的细微差异，还包括这些物种中细胞数量增加了数千倍。基因的调控方式和细胞类型的物种特异性专业化也存在差异。其中一篇《自然》杂志论文表明，小鼠的皮层上层有三种兴奋性谷氨酸能细胞，而人类有五种。
哺乳动物进化出一种强大的机制，即扩展的神经元和支持细胞皮质片，这是已知宇宙中最复杂的活性物质，使其成为主要的脊椎动物群体。其详细的分子结构以高度组织化和合法的方式反映了其功能。
埃德·莱恩和曾红葵是 NIH 细胞普查资助项目的首席研究员。
我们感谢艾伦研究所的 Nik Jorstad 和 Staci Sorensen 分别在图 1 和图 2 方面提供的帮助。