卡罗尔·奥尔德里奇在她 50 岁出头时第一次注意到右手轻微颤抖。奥尔德里奇在华盛顿州奥林匹克半岛风景如画的小镇汤森港为一位验光师工作，她经常用手指进行精细的工作——更换破损的眼镜镜片和修理镜框。至少在最初，她的震颤时有时无，有时让她无法处理微小的螺丝和脆弱的装置。“我当时只是以为我喝了太多咖啡，”这位三个孩子的母亲回忆道。
然而，渐渐地，她的颤抖变得更加持续。“过了一段时间，它一直伴随着我，”奥尔德里奇说。她去看医生，医生诊断为特发性震颤，这是当今最常见的运动障碍，在全世界 64 岁以上的人群中约占 5%。病因不明，但通常有家族遗传。其标志性震颤通常是小而快速的来回运动——通常每秒振荡超过五次。它们最常影响手和头部，但也可能袭击身体的其他部位和声音；它们通常会随着时间推移而恶化。
对于奥尔德里奇来说，大约五年后，颤抖蔓延到她的左手。十年之内，它已经发展到头部。她的症状最终也动摇了她的自尊。“震颤让我感觉自己老了，”她说。尽管这种疾病有时被称为良性特发性震颤，但对于许多患者来说，它绝非良性：绝大多数人，约占 85%，表示震颤对他们的生活造成了重大改变。根据 1994 年伦敦大学学院神经病学研究所（现名）神经学家的一项研究，约有四分之一的人不得不换工作或提前退休。超过一半的患者找不到工作，三分之一的人报告退出社交生活。
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不幸的是，药物治疗在高达 50% 的特发性震颤患者中未能令人满意地控制病情。像许多患者一样，奥尔德里奇寻求多种药物的缓解，包括普萘洛尔（更常用于治疗高血压和焦虑症）和扑米酮（特发性震颤的一线疗法，也作为抗癫痫药物处方）。前者只帮助了一小段时间，后者则带来了奥尔德里奇认为难以忍受的副作用，如嗜睡。
然后在 2013 年，奥尔德里奇在电视新闻节目中看到了一种名为聚焦超声或 FUS 的实验性新震颤疗法，该疗法使用声波来破坏导致她病情的功能失调的神经细胞。该报道称，弗吉尼亚大学早期临床试验的结果很有希望。因此，奥尔德里奇上网报名参加未来的研究。
近年来，世界各地越来越多的研究人员开始试验聚焦超声。越来越多的证据表明，这项技术可能很快使无痛、无血脑外科手术成为现实，并彻底改变许多疾病的治疗方式。癌症和运动障碍患者可能避免侵入性手术、放射治疗和漫长的住院时间，而是接受相对低风险、无切口的声音手术治疗。聚焦超声已在欧洲获准用于治疗特发性震颤、帕金森病引起的震颤和神经性疼痛。在美国，FUS 在脑外科手术中的应用仍仅限于临床试验。我们的机构是参与聚焦超声治疗特发性震颤的首个关键性试验的机构之一；我们预计在 2016 年发布结果。对于像奥尔德里奇这样无法通过药物治疗且没有良好外科手术选择的人来说，前景非常广阔。
制造声波
空气中的振动产生了我们听到的大部分声音。例如，当吉他手拨动琴弦时，它的快速来回运动会传递到周围的空气分子，然后空气分子将振动传递给更多的相邻分子，依此类推。这会在空气中产生压缩和减压的机械波。当这些声波到达我们的耳朵时，它们的机械能以与吉他弦相同的频率振动我们耳膜的薄膜，我们的大脑将其解释为音符。使用标准调音时，吉他的低 E 弦大约每秒来回振动 82 次，或者用科学计数法表示为 82 赫兹。我们大多数人能听到的最低声音约为 20 赫兹；最高约为 20,000 赫兹。任何高于我们能听到的声音，根据定义，都是超声波。
自 20 世纪初以来，人们一直使用超声波来“看”。当声音在体内传播时，它的一些能量会从遇到的组织中反射回来。成像设备，如用于诊断性超声的设备，使用这些回声来创建图像，就像声纳使用反射声波来绘制水深图一样。但是声波也会将能量传递给它们穿过的组织。通常，超声波传递的能量非常少，不会造成伤害。事实上，它通常用于为未出生的胎儿成像。
然而，在更高的能量水平下，声波可以产生足够的热量来暂时使细胞失活。在更高的温度下，组织基本上被煮熟了。在高声强下，超声波会引发一种称为惯性空化的强大效应。当超声波与组织液中溶解的气体相互作用时，它们会产生微小的气泡，这些气泡来回振荡，并增加传递到周围组织的动能。当这些气泡开始破裂时，惯性空化会引发冲击波，从而损坏甚至液化相邻的细胞。
要产生足够的能量和热量，需要的不仅仅是一束超声波。所谓的聚焦超声通过将数百束超声波的能量集中在一个点上起作用。结果是一种独特的手术工具。在 20 世纪 50 年代和 60 年代进行的开创性工作中，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（现名）的物理学家威廉·弗莱与当时的艾奥瓦州立大学的神经外科医生拉塞尔·迈尔斯合作，使用聚焦超声治疗帕金森病患者，以使黑质和豆状核柄失活，这两种结构在帕金森病中功能失调。然而，直到最近，这种声音脑部手术仍然存在重大缺陷。
颅骨提出了最大的挑战，因为声音不能很好地穿透骨骼。事实上，通过颅骨的超声能量会被吸收并转化为热量，并可能导致烧伤。此外，颅骨弯曲、不规则的形状会弯曲或衍射各个超声波束，就像波纹玻璃会扭曲图像一样。这种衍射使得难以聚焦声束并降低它们可以传递的能量。因此，早期超声波治疗脑部疾病需要外科医生首先移除部分颅骨——一种称为开颅手术的程序——以制造一个声波可以穿过的窗口。这些早期手术最多需要 14 个小时，并且不能保证声波到达正确的位置。因此，尽管研究人员在使用超声波治疗未被骨骼包裹的目标（良性乳腺肿瘤、子宫肌瘤和前列腺增生）方面取得了相当大的进展，但针对脑部疾病的类似治疗却滞后了。
然后在 20 世纪 90 年代，科学家们取得了两个重大进展。首先，包括当时在通用电气工程师 S. Morry Blumenfeld 领导下的团队在内的几个研究小组开始将聚焦超声与 MRI 结合使用，以便他们可以协同使用以更有效地引导光束。其次，生物医学物理学家 Kullervo Hynynen 和已故的神经放射学家 Ferenc A. Jolesz（当时都在波士顿布莱根妇女医院）开发了相控阵系统，该系统实际上可以协调声波的定时或相位，以纠正颅骨不规则形状引起的衍射，从而消除了开颅手术的需要。
结果是一种功能强大的设备，使其操作员能够以极高的精度聚焦超声波束，然后实时观察光束如何改变目标组织。由于协调的 MRI 图像可以实时显示温度变化，因此可以使用无害的低强度超声波发射首先加热组织，并准确查看超声波束的焦点位置。外科医生然后可以调整阵列——如有必要，进行小于一毫米的校正——然后再发射，从而大大降低任何意外损伤的风险[参见对页上的方框]。他们还可以使用低强度超声波短暂麻痹大脑区域，并测试他们是否无意中瞄准了参与重要功能的区域，例如言语。而且由于大脑感觉不到疼痛，因此聚焦超声手术是完全无痛的，除了固定头部的框架会带来一些轻微的不适。
治疗震颤
传统上，外科医生最容易在靠近大脑外层或皮层的区域进行手术。大脑深处的结构——包括与特发性震颤、帕金森病和一些神经性疼痛疾病有关的结构——提出了更大的挑战。然而，聚焦超声实际上最适合这些难以触及的部位。更靠近皮层，超声波束必须以较浅的角度传播，导致它们必须穿过更多的颅骨，并使它们更有可能偏离目标。
为了治疗特发性震颤，大多数治疗方法都试图破坏或使大脑的两个腹侧中间核 (VIM) 之一失活。这些豌豆大小的神经元簇位于丘脑内，靠近大脑的中心，管理有关我们肢体在空间中的位置的信息，在运动的协调和计划中起着至关重要的作用。在特发性震颤中，此信息的传输变得混乱。并且随着大脑不断尝试调整和过度纠正混乱的信息，它会产生一种振荡效应——这表现为该疾病的特征性颤抖。去除 VIM（一种称为丘脑切开术的手术）可以显着减少震颤，但也会导致严重的副作用——包括言语和平衡问题、意识模糊和瘫痪。
为了最大限度地降低风险，外科医生尝试仅消除一个 VIM 中的错误通信——通常是控制优势手或受影响最严重一侧运动的回路。目前有几种方法可以进行。他们可以将导管滑入大脑，当尖端到达 VIM 时，加热它以破坏组织。他们可以使用高能放射线束破坏 VIM。或者他们可以使用深部脑刺激，将电极放置在目标 VIM 中，以传递低压电流，从而扰乱那里的神经信号。所有这三种方法都可以减轻震颤，但钻入颅骨以放置导管和电极会带来出血和感染的风险。高剂量辐射会杀死或损害健康组织。
相比之下，聚焦超声不需要手术或放射治疗，并且可以精确定位小于米粒的大脑区域。在 2013 年发表的一项试点研究中，弗吉尼亚大学的神经外科医生 W. Jeffrey Elias 和他的同事，包括我们中的一位（Monteith），对用于丘脑切开术的聚焦超声进行了测试。在该研究中，他们招募了 15 名特发性震颤患者，他们发现聚焦超声可以破坏 VIM，并像任何现有方法一样减少震颤和残疾，但没有任何相关的风险。
新的外科手术时代
除了震颤治疗外，世界各地的神经外科医生还在一系列无切口脑部手术中测试聚焦超声。有希望的应用比比皆是。这项技术可用于破坏或改变与癫痫、帕金森病和疼痛状况相关的大脑区域，从而关闭有问题的神经回路，而不会损害邻近的细胞。它甚至可以应用于神经精神疾病。在韩国，正在进行临床试验，以测试使用聚焦超声来抑制前额叶皮层的一部分，该部分被认为在抑郁症中过度活跃，并关闭与强迫症有关的其他大脑深层区域。
聚焦超声在癌症治疗方面显示出特别的潜力。2014 年，Monteith 与他在西雅图瑞典神经科学研究所的同事合作，进行了首次使用聚焦超声治疗转移性脑肿瘤的手术——也就是说，在癌细胞从身体其他部位扩散后出现在大脑中的肿瘤。同年，由瑞士阿劳州立医院的神经外科医生 Javier Fandino 和苏黎世大学儿童医院的神经放射学家 Ernst Martin 领导的团队证明，他们可以使用聚焦超声部分破坏胶质母细胞瘤，这是一种常见且特别致命的脑癌。
这项技术也可能促进药物治疗[参见上面的方框]。由于血脑屏障，许多药物无法进入大脑——本质上，血脑屏障是排列在大脑血管内的细胞壁。这些细胞称为内皮细胞，彼此形成紧密连接，并过滤掉无法在它们之间通过的物质。一般来说，它们会阻挡容易溶于水的大分子——包括许多重要的抗癌药物、治疗性蛋白质和抗体。但研究表明，聚焦超声可以暂时撬开内皮细胞，而不会破坏它们，从而产生足够大的开口，使更大的分子进入大脑。加拿大的研究人员目前正在评估在临床前研究中使用这种方法来治疗阿尔茨海默病。通过短暂地悬浮血脑屏障，聚焦超声可能会给抗体提供更多机会来攻击与该疾病相关的斑块。
其他科学家希望，这种技巧也可能同样提高某些化疗的疗效。值得注意的是，聚焦超声仅在特定位置破坏血脑屏障——即外科医生引导声波束的位置。因此，可以将药物应用于特定部位——例如，恶性生长物——并使大脑的其余部分免受任何毒副作用。布莱根妇女医院的神经科学家 Nathan J. McDannold 和其他人的动物研究表明，聚焦超声可以破坏血脑屏障，使治疗剂量的化疗药物多柔比星进入大脑，这表明这种方法可能有效地治疗胶质母细胞瘤和其他人类脑癌。
最终的解脱
当奥尔德里奇第一次来到瑞典神经科学研究所时，她参加了一项随机临床试验。因此，她知道她可能被分配到对照组，这意味着她将接受一个假手术，团队将进行真实治疗中涉及的所有操作，除了施用超声波。事实证明，她确实在对照组。“我知道这是一个骗局，”奥尔德里奇说。“在手术过程中，他们会要求我在引导图内用笔和纸画一个螺旋。如果你有震颤，这真的很难，而且我的螺旋画得越来越差。”然而，在试验研究结束后，医院邀请对照组的志愿者接受真实的治疗，因此奥尔德里奇又回来了。
在她的案例中，外科医生瞄准了参与控制她的优势手（右手）运动的 VIM。“我能听到 MRI 机器的声音，也能听到水在我在戴的帽子装置中循环的声音，我原以为我会感觉到一些热量，但我没有感觉到头部内部发生任何事情，”她回忆道。“但是，随着每次射击，我的螺旋画得越来越好。而且它们变得越来越好，我想，‘哈利路亚！我被治愈了！’”今天，奥尔德里奇的头部和左手仍然有震颤，但右手没有。“我可以写字，”她说。“我可以倒咖啡。我可以再次用那只手做所有事情。”并非每个患者的反应都像奥尔德里奇那样好，但成功的治疗通常至少可以显着减轻震颤。有时震颤会复发，但通常不那么严重，并且在复发时造成的残疾也较小。
尽管结果令人鼓舞，但目前用于治疗脑部疾病的聚焦超声仍然是实验性的。但是，这项技术可能会在不久的将来彻底改变我们治疗各种疾病的方式。它是新兴的外科手术工具库的一部分，包括可以用亚原子粒子摧毁肿瘤的光束疗法。如果他们的承诺兑现，神经外科医生将越来越多地放下手术刀和钻头，并常规进行无痛、无血、无切口手术。“革命性”这个词经常被过度用于描述新的创新，但很难找到另一个词来更好地描述聚焦超声可能如何改变脑外科手术领域。只要问问像卡罗尔·奥尔德里奇这样的人就知道了。
工作原理
在位于西雅图的瑞典医疗中心，我们使用 INSIGHTEC 公司（一家以色列公司，也为我们对此技术的研究提供支持）开发的 ExAblate Neuro 设备。该设备集成了聚焦超声波束的相控阵列和 MRI 扫描仪，以便它们作为一个单元工作。
在治疗之前，患者会接受 CT 扫描，以详细了解其颅骨的形状、厚度和密度，这些因素决定了声波穿透骨骼的效果。然后将此信息输入计算机，计算机使用这些数据来调整相控阵列的输出，以便校正颅骨对各个光束的衍射，并且它们都从骨骼中射出并聚焦在同一目标上。
在手术开始时，我们在患者的头部放置一个特殊的金属框架，以防止任何移动。然后患者躺下并滑入一个头盔，头盔包含传递超声波束的传感器。该头盔还具有一个圆顶形硅胶隔膜，该隔膜位于头皮上。在隔膜中循环的冷水具有两个功能：它使声波可以从传感器传播到头部，并且防止头皮被超声波穿过颅骨时产生的热量烧伤。
一旦患者进入 MRI 扫描仪，放射科医生或外科医生会将传感器聚焦在目标上。首先，低能量声束会加热十字准线中的大脑区域——这种温度变化会显示在 MRI 扫描中。如果在这些测试光束下“点亮”了错误的部位，则可以将设备的焦点以亚毫米为单位进行调整。一旦确认了正确的定位，更高强度的治疗性超声波束就会开始发射，直到目标组织达到约 60 摄氏度（140 华氏度）——此时它会凝固。然后，神经放射科医生将阵列重新定位到下一个要治疗的区域，并重复该过程。要破坏豌豆大小的丘脑腹侧中间核 (VIM) 以治疗特发性震颤，需要进行 6 到 20 个高强度发射周期，这可能需要大约五个小时才能完成。
由于大脑感觉不到疼痛，因此患者可以在整个手术过程中保持清醒。这使得可以查看治疗是否具有预期的效果。例如，患有特发性震颤的患者会看到他们的震颤随着手术的进行而减轻。这也使得可以查看治疗是否可能引起任何不良副作用。例如，如果在治疗过程中，声波无意中开始加热附近的感官中心，患者可能会报告面部麻木。神经外科医生然后可以关闭超声波束，重新校准并重新定位，然后再造成任何永久性伤害。—S.J.M.，R.G. & D.W.N.
中风的超声解决方案
研究人员发现，超声波可以以一种可能限制中风造成的损害的方式晃动液体。在所谓的缺血性中风期间，血栓会阻塞大脑某些部位的血液供应，使组织缺氧，直到那里的神经元死亡。但是超声波束可以加速溶栓药物（称为组织型纤溶酶原激活剂 (tPA)）的作用，该药物通常用于治疗缺血性中风。声波会搅动血液凝块（具有果冻状稠度），从而帮助药物更快地渗透和溶解它们。小型临床试验表明，这种方法可能会增强 tPA 的效果并改善结果。正在进行更大规模的临床试验，以进一步研究该技术的安全性和有效性。
包括我们自己在内的世界各地许多中心的研究人员正在测试一种新的超声设备，该设备类似于头带，可以戴在急诊室患者的头上，以便几乎可以立即开始治疗。另一种超声治疗形式是使用插入大脑血栓中的导管，也可能有助于阻止出血性中风后的损害，出血性中风发生在血管破裂并流入大脑时，形成通常会压迫重要结构的大血栓。在我们机构 2011 年的一项研究中，我们中的一位（Newell）和他的同事发现，超声波与 tPA 结合使用可以加速出血性中风患者血栓的溶解，并将从这些血栓中排出大部分液体所需的时间缩短到大约一天，而没有超声波则需要几天。—S.J.M.，R.G.，& D.W.N.